Die Bedeutung des zellulären Metabolismus für die Funktionalität virusspezifischer CD8+ T-Zellen bei nierentransplantierten Patienten.

• Antragsteller: Dr. Nils Mülling
• Fachliche Zuordnung: Nephrologie
• Förderung: Förderung seit 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 526085745

Virusinfektionen sind bei nierentransplantierten Patienten von großer klinischer Relevanz. Die Infektion mit dem Cytomegalievirus gehört in dieser Patientengruppe zu den häufigsten opportunistischen Infektionen und ist selbst im Falle einer asymptomatischen Virusreplikation mit einer signifikant schlechteren Transplantatfunktion assoziiert. Bei der Bekämpfung von Virusinfektionen sind CD8+ T-Zellen von herausragender Relevanz. Die Induktion virusspezifischer CD8+ T-Zellen kann sowohl durch eine Infektion als auch durch Vakzine erfolgen. Davon ausgehend erfolgt in diesem Vorhaben die Betrachtung CMV-spezifischer sowie durch Impfung induzierter SARS-CoV-2-spezifischer CD8+ T-Zellen. Trotz intensiver Forschung im Bereich der CMV-Infektion bei Immunsupprimierten, ist auch heute noch nicht geklärt welche immunologische Komponente entscheidend für eine gute CMV-Kontrolle ist. Es wird jedoch zunehmend davon ausgegangen, dass weniger die quantitativen als vielmehr die qualitativen Eigenschaften CMV-spezifischer Immunzellen eine Rolle spielen. Unter dieser Annahme soll in diesem Vorhaben schwerpunktmäßig der Metabolismus CMV-spezifischer CD8+ T-Zellen untersucht werden, der bislang nur unzureichend erforscht wurde. Es erfolgt zudem ein intraindividueller Vergleich mit SARS-CoV-2-spezifischen T-Zellen, die keiner chronischen Antigenstimulation unterliegt. Im ersten Projektteil sollen T-zelluläre metabolische Alterationen identifiziert werden, die mit einer schlechten Viruskontrolle nierentransplantierter Patienten assoziiert sind. Im zweiten Projetteil soll die Funktionalität dieser T-Zellen über eine Optimierung ihres Metabolismus verbessert werden.Um die virusspezifische CD8+ T-Zell-Immunität auf Einzelzellniveau multidimensional zu analysieren, kommen sowohl Untersuchungen auf der Transkriptionsebene, der Proteinexpression sowie funktionelle Assays zum Einsatz. Dazu werden neben einer breiter angelegten Analyse des Metabolismus mittels RNA-Sequenzierung gezielt die Aufnahme und Verstoffwechselung von Glukose, Lipiden und Aminosäuren sowie der mitochondriale Stoffwechsel untersucht. Es ist bekannt, dass nierentransplantierte Patienten häufig metabolischen Pathologien wie Malnutrition, Dyslipidämie, Hypo- oder Hyperglykämie, aber auch einer chronischen Inflammation ausgesetzt sind. Daher soll untersucht werden wie virusspezifische T-Zellen auf die unterschiedliche Verfügbarkeit von Nährstoffen und ein künstlich erzeugtes inflammatorisches Milieu mit einer Aufrechterhaltung ihrer Funktionalität reagieren können. Es soll zudem versucht werden, über eine Optimierung der mitochondrialen Funktionalität, bspw. durch die Zugabe von mitochondrialen Antioxidantien, die Fähigkeit zur Proliferation und Zytokinsekretion der Zellen zu verbessern. Die durch dieses Vorhaben gewonnenen Erkenntnisse können perspektivisch neue Ansätze unterstützen, in denen der T-Zell-Metabolismus als therapeutisches Target zur Bekämpfung von Virusinfektionen genutzt wird.

• DFG-Verfahren: WBP Stipendium
• Internationaler Bezug: Niederlande
• Beteiligte Institution: University Leiden Medical Center; Department of Immunology
• Gastgeber: Dr. Ramon Arens