IIn-vivo-Analyse der Rolle von cFLIP bei der Regulierung von Caspase-8 und seiner Funktionen bei Apoptose, Nekroptose und Entzündung

• Antragsteller: Professor Dr. Manolis Pasparakis
• Fachliche Zuordnung: Immunologie ; Zellbiologie
• Förderung: Förderung seit 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 526132587

Der Zelltod ist ein physiologischer Prozess mit wichtigen Funktionen für die Gewebshomöostase, Immunität und Entzündungen. Die Apoptose ist die am besten charakterisierte Form des Zelltods, die durch eine Familie von Proteasen, die so genannten Caspasen, ausgelöst wird. Caspase-8 induziert die Apoptose über den extrinsischen Weg, der durch Todesrezeptoren der TNF-Rezeptor-Superfamilie aktiviert wird. Zusätzlich zu ihrer Rolle bei der Auslösung der extrinsischen Apoptose hat Caspase-8 eine entscheidende Funktion bei der Verhinderung der Aktivierung der Nekroptose, eines kürzlich entdeckten Weges des regulierten nekrotischen Zelltods, der durch RIPK3 und ihr Substrat MLKL ausgelöst wird. Die Nekroptose ist eine lytische Form des Zelltods, die durch die rasche Freisetzung zellulärer Komponenten (so genannter danger associated molecular patterns, DAMPs) eine Entzündung auslöst und Immunreaktionen in umstehenden Zellen auslöst. Während der Apoptose bleibt die Plasmamembran intakt, wodurch die Freisetzung von DAMPs eingeschränkt und Entzündungen verhindert werden. Die Doppelfunktion von Caspase-8 bei der Kontrolle von Apoptose und Nekroptose macht sie daher zu einem wichtigen Regulator der Gewebehomöostase, der Immunität und der Entzündung. Die Aktivität von Caspase-8 wird durch cFLIP reguliert, ein Protein, das eine bemerkenswerte Ähnlichkeit mit Caspase-8 aufweist, dem jedoch die katalytische Aktivität fehlt. Mehrere Studien haben gezeigt, dass die Interaktion von cFLIP mit Caspase-8 Apoptose und Nekroptose entscheidend steuert, aber die zugrundeliegenden Mechanismen sind nach wie vor kaum verstanden. Mit Hilfe genetischer, molekularer und biochemischer Methoden wollen wir die Mechanismen bewerten, mittels derer cFLIP die Aktivität von Caspase-8 reguliert und die Gewebehomöostase und Entzündung steuert.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen