Quantitative Analysen der dynamischen Evolution zwischen myelodysplastischem Syndrom und akuter myeloischer Leukämie

• Antragstellerin: Dr. Verena Körber
• Fachliche Zuordnung: Bioinformatik und Theoretische Biologie
• Förderung: Förderung seit 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 526169089

Das myelodysplastische Syndrom (MDS) ist eine erworbene Knochenmarksstörung, aus der mit hohem Risiko eine akute myeloische Leukämie (AML) entsteht. Dabei handelt es sich um die häufigste akute Leukämie, die unbehandelt innerhalb kurzer Zeit zum Tod führt. Eine frühe und zuverlässige Risikoabschätzung für den Übergang eines MDS in eine AML ist für die weitere Behandlung der Betroffenen entscheidend. In meinem Forschungsvorhaben möchte ich daher untersuchen, inwiefern sich personalisierte prognostische Modelle aus tiefen Ganzgenomsequenzdaten ableiten lassen, um Therapieentscheidungen zu verbessern. Dazu werde ich in einem ersten Schritt die genetische Evolution zwischen MDS und AML in einer Kohorte von 12 Patient, für die jeweils an verschiedenen Zeitpunkten eine Ganzgenomsequenzierung durchgeführt wurde, nachvollziehen. Um die beobachtete klonale Evolution quantitativ zu verstehen, werde ich in einem zweiten Schritt neue dynamische Modelle entwickeln, die auf Prinzipien der Populationsgenetik beruhen und das Wachstum (prä-)maligner Klone sowie die Mutationsanhäufung im Gewebe beschreiben. Diese Modelle werde ich mithilfe der Ganzgenomdaten (Schritt 1) parametrisieren, um die Zeitskalen, auf denen Treibermutationen erworben und selektiert werden, für jeden Patienten individuell abzuschätzen. Durch Vergleich der geschätzten Parameter zwischen den einzelnen Patienten werde ich zum einen nach Prädiktoren für den weiteren Krankheitsverlauf suchen; zum anderen werde ich den Entstehungszeitpunkt der Erkrankung sowie einzelner, später entstandener Klone rückdatieren mit dem Ziel Vor- und Nachsorgeintervalle zu optimieren. Zur Validierung meines Ansatzes werde ich Ganzgenomsequenzdaten von >100 unabhängigen MDS- und AML-Gewebeproben, die jeweils an einem einzelnen Zeitpunkt erhoben wurden, analog untersuchen und mit dem klinischen Verlauf korrelieren. Zusammenfassend strebe ich mit meinem Forschungsvorhaben ein umfassendes dynamisches Verständnis der Progression von MDS zu AML an, das künftig die Risikoabschätzung gesunder Individuen und Patienten mit MDS verbessert.

• DFG-Verfahren: WBP Stipendium
• Internationaler Bezug: Großbritannien
• Gastgeber: Professor Dr. Paresh Vyas, Ph.D.