P2: Modellierung epigenetischer Tumorsuppressor-gesteuerter Urothelkarzinome in Mäusen

• Antragsteller: Professor Dr. Ian Frew
• Fachliche Zuordnung: Reproduktionsmedizin, Urologie
• Förderung: Förderung seit 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 493802833

In diesem Projekt soll untersucht werden, wie Mutationen in bestimmten epigenetischen Tumorsuppressorgenen zu den frühesten Stadien der Entwicklung von Blasenkrebs sowie zum Fortschreiten zu invasivem Krebs beitragen. In einem ersten Arbeitspaket werden wir mit genetischen Ansätzen die frühesten Schritte der menschlichen Blasenkrebsentwicklung im Urothel der Maus nachahmen. Im zweiten Arbeitspaket werden wir kombinatorische genetische Mutationen induzieren und dabei urotheliale Organoidkulturen der Maus als experimentelles System verwenden, um die komplexen kombinatorischen genetischen Veränderungen in epigenetischen Tumorsuppressorgenen und in anderen onkogenen Signalwegen nachzuahmen, die bei menschlichem Blasenkrebs auftreten. Als drittes Ziel werden wir ein neues experimentelles System entwickeln, das die schnelle Generierung von Mauslinien ermöglicht, die den zelltypspezifischen, Doxycyclin-induzierbaren, kombinatorischen Knockout oder die Überexpression von Genen erlauben, um genauere Mausmodelle für Blasenkrebs zu generieren. Alle diese Modellsysteme werden mit einer Reihe von genomweiten Analysen der Chromatinbindung, Chromatinmodifikation und RNA-Transkription untersucht, um molekulare Erkenntnisse darüber zu gewinnen, wie Mutationen in epigenetischen Tumorsuppressorgenen zur Entstehung von Blasenkrebs führen. Wir werden unsere Modellsysteme auch in Screening-Studien mit chemischen und genetischen Bibliotheken einsetzen, um neue therapeutische Möglichkeiten zu identifizieren und zu testen, die Schwachstellen ausnutzen, die durch spezifische Mutationen in epigenetischen Tumorsuppressorgenen entstehen. Eine enge Zusammenarbeit mit allen anderen UcarE-Projekten wird es ermöglichen, die in unseren Mausstudien gewonnenen Erkenntnisse auf menschliche Blasenkrebs-Proben, Organoide und Zelllinien zu übertragen. Die verschiedenen experimentellen Blasenkrebs-Modellsysteme, die in diesem Projekt entwickelt werden, werden wiederum für mehrere andere UcarE-Projekte sehr nützlich sein, um die Erkenntnisse aus dem Studium menschlicher Zellsysteme im physiologischen Kontext der Mausblase zu untersuchen, und sie werden experimentelle Modelle für die vorklinische Erprobung von Therapien liefern.

• DFG-Verfahren: Forschungsgruppen
• Teilprojekt zu: FOR 5476: UcarE - Urothelkarzinom Epigenetik