Identifikation und funktionelle Charakterisierung des Marinesco-Sjögren-Syndrom Gens
Final Report Abstract
Anhand von 7 Roma-Familien mit 14 betroffenen Kindern, bei denen zunächst die Diagnose eines MSS gestellt worden war, wurde ein Genom weiter Scan durchgeführt. Der Genort für das krankheitsverursachende Gen konnte auf Chromosom 18q23-ter lokalisiert werden. Die Kandidatenregion konnte soweit eingegrenzt werden, dass nur noch ein bekanntes Gen in dieser Region lag, das C-terminalen-Domaine Phosphatase (C7DP)1 Gen. Dieses Gen spielt eine wichtige Rolle bei der Proteinbiosynthese. Tournev et al. (1999) beschrieben zeitgleich das CCFDN Syndrom (congenital cataracts facial dysmorphism neuropathy) (MIM 604168), das zwar eine klinische Überlappung mit dem MSS aufwies, aber sich durch die facialen Auffälligkeiten und schwere demyelinisierende Neuropathie unterschied. Angelicheva et al. (1999) konnten das CCFDN-Gen ebenfalls auf Chromosom 18qter lokalisieren. Zunächst wurde eine genetische Übereinstimmung von MSS und CCFDN Syndrom vermutet. Die klinische Analyse aller publizierten Patienten mit MSS und CCFDN Syndrom ergab, dass keiner der Patienten mit einer demyelinisierenden Polyneuropathie eine ausgeprägte Kleinhirnatrophie aufwies und dass die typische faciale Dysmorphie nur bei Patienten einer schweren demyelinisierenden Polyneuropathie nachweisbar waren. Deshalb wurden in Absprache mit den beteiligten Arbeitsgruppen alle Patienten mit kongenitalen Katarakten und demyelinisierender Polyneuropathie als CCFDN-Syndrom klassifiziert und in dieser Studie berücksichtigt. Alle Patienten gehörten zu der Gruppe der Rudari. Anhand der Ergebnisse der gemeinsam mit den o.g. Arbeitsgruppen fortgeführten Untersuchung konnten wir zeigen, dass das CCFDN Syndrom auf eine Founder-Punktmutation in einem Antisense-Alu-Element im Intron 6 des CTDP (C-terminalen-Domaine Phosphatase)-7-Gens zurückzuführen ist. Es handelt sich um eine sehr wahrscheinlich erst vor relativ kurzer Zeit aufgetretene Punktmutation, die bislang ausschließlich bei den Rudari nachgewiesen wurde. Das CCFDN Syndrom gehört damit zur Gruppe der 'Transkriptionssyndrome' und es scheint der erste 'reine' Transkriptionsdefekt zu sein, der die Polymerase II vermittelte Gen Expression betrifft. Die weitergehende funktionelle Untersuchung des CCFDN Syndroms könnte wichtige Aufschlüsse über die Regulation der Genexpression und damit der Proteinsynthese geben. Inzwischen wurde auch für das MSS ein molekulargenetische Ursache identifiziert. Es besteht kein Zweifel mehr, dass es sich auch genotypisch um zwei unterschiedliche Erkrankungen handelt. Die wesentlichen Unterscheidungsmerkmale sind die Kleinhirnatrophie und die Myopathie auf der einen Seite (MSS) und die demyelinisierende Neuropathie und die facialen Dysmorphien auf der anderen Seite (CCFDN-Syndrom).
Publications
- (2003). Magnetic resonance imaging features in Marinesco-Sjögren syndrome: severe cerebellar atrophy is not an obligatory finding. AJNR 24:825-82
Reinhold A, Scheer I, Lehmann R, Neumann L, Michael T, Varon R, von Moers A
- (2003). Partial deficiency of the C-terminal-domain phosphatase of RNA polymerase II is associated with congenital cataracts facial dysmorphism neuropathy syndrome. Nat Genet 35:185-189
Varon R, Gooding R, Steglich C, Marns L, Tang H, Angelicheva D, Yong KK, Ambrugger P, Reinhold A, Morar B, Baas F, Kwa M, Tournev I, Guerguelcheva V, Kremensky I, Lochmüller H, Müllner-Eidenböck A, Merlini L, Neumann L, Bürger J, Walter M, Swoboda K, Thomas PK, von Moers A, Risch N, Kalaydjieva L
