Zytoskelettmodulation und zerebrale Ischämie: Effekte von Gelsolin und Cytochalasin D

• Antragsteller: Professor Dr. Klaus Fink
• Fachliche Zuordnung: Pharmakologie
• Förderung: Förderung von 2000 bis 2007
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 5264314

• Erstellungsjahr: 2008

Zusammenfassung der Projektergebnisse

In unserem 6 Jahre währenden Forschungsprojekt wurde in einer Kollaboration der neurologischen Klinik in Berlin sowie dem Institut für Pharmakologie in Bonn untersucht, ob das Zytoskelett von Nerven- und Gefäßzellen ein mögliches Behandlungs-"Target" für neurodegenerative und Gefäßerkrankungen (z.B. Schlaganfall) darstellen könnte. Insbesondere durch die Verwendung spezieller pharmakologischer Substanzen, wie dem Pilzgift Cytochalasin D, sowie genetischer veränderter Mäuse, die das Protein Gelsolin nicht exprimieren, konnten wir zeigen, dass durch eine dynamische Modulation von Aktinfasern (Aktin-Remodeliierung) Nervenzellen vor dem Zelltod geschützt werden können. Hierbei wird sowohl der passive Zelltod durch Überschwemmung mit Calcium als auch der aktive zelluläre "Selbstmord" (Apoptose) verhindert. Durch Modulation des Aktin-Zytoskeletts der inneren Gefäßzellen (Endothelien) kommt es zu einer vermehrten Produktion der gefäßerweiternden Substanz Stickstoffmonoxid, verbessertem Blutfluss und Schutz vor Schlaganfall. Wir konnten nachweisen, dass eine solche Modifikation des Zytoskeletts auch die protektiven Effekte von HMG-CoA Reduktasehemmern (Statine) vermittelt. Diese Medikamente werden mittlerweile routinemäßig bei Herzinfarkt und Schlaganfallpatienten eingesetzt. Weiterhin konnten wir einen therapeutischen Ansatz identifizieren, der über eine epigenetische Modifikation des Erbgutes vermittelt wird. Die Acetylierung von Histonen entscheidet am Chromosom darüber, ob Gene abgelesen werden oder stumm bleiben. Die Hemmung von Histondeacetylasen mittels des Pharmakons Trichostatin A führt zu einer vermehrten Histon-Acetylierung am Gelsolingen und nachfolgend höheren zellulären Mengen von Gelsolin. Die durch Gelsolin vermittelte Aktinremodellierung fuhrt dann über die oben beschriebenen Mechanismen zum Schutz vor neuronalem Zelltod und besseren Erholung nach Schlaganfall.

Projektbezogene Publikationen (Auswahl)

• Laufs U, Endres M. Stagliano NE, Amin-Hanjani S, Chui D-S, Yang S-Y, Simoncini T, Yamada M, Rabkin E, Allen PG, Huang PL, Böhm M, Schoen FJ, Moskowitz MA, Liao JK. Neuroprotection mediated by changes in endothelial actin cytoskeleton. J Clin Invest, 106:15-24 (2000)
  
  
• Bosel J, Endres M. Direct neuronal effects of statins. Nervenarzt. 77:289-93 (2006)
  
  
• Bösel, J.; Gandor, F.; Harms, C.; Synowitz, M.; Harms, U.; Djoufack, P. C. Megow D.; Dirnagl, U.; Hörtnagl, H.; Fink, K.B.; Endres. M. Neuroprotective effects of atorvastatin against glutamate-induced excitotoxicity in primary cortical neurons. J Neurochem. 92:1386-98 (2005).
  
  
• Endres M. Laufs U, Liao JK, Moskowitz MA. Targeting eNOS for stroke protection. Trends Neurosci 27:283-289 (2004)
  
  
• Endres M. Laufs U. Effects of statins on endothelium and signaling mechanisms. Stroke. 35 [suppll]:2708-2711 (2004)
  
  
• EndresM (2005) Statins and stroke. J Cereb Blood Flow Metab 25:1093-1100
  
  
• Fink K. Paehr M, Djoufack PC, Weissbrich C, Bösel J, Endres M. Effects of cytoskeletal modifications on Ca2+ influx after cerebral ischemia. Amino Acids 23:325-329 (2002).
  
  
• Fink. KB. Pharmakotherapie und -prophylaxe des Schlaganfalls. Apothekenmagazin. 23:200- 207 (2005).
  
  
• Gertz K, Priller J, Kronenberg G, Fink KB. Winter B, Schrock H, Ji S, Milosevic M, Harms C, Bohm M, Dirnagl U, Laufs U, Endres M: Physical activity improves long-term stroke outcome via endothelial nitric oxide synthase-dependent augmentation of neovascularization and cerebral blood flow. Circ Res 99:1132-40 (2006)
  
  
• Grobe, C.; Kann, S.; Fink, L.; Djoufack, P. C,; Paehr, M.; van Eickels, M.; Vetter, H.; Meyer, M., Fink. K.B. 17ß-Estradiol regulates nNOS and eNOS activity in the hippocampus. NeuroReport 15:89-93 (2004)
  
  
• H.FinkKB. Cappelleri C, Djoufack PC, Paehr M, Harms C, Bösel J, Endres M: NMDA receptors and cell death. Pharmacological reports 58:259-260 (2006)
  
  
• Harms, C.; Bösel, J.; Lautenschlager, M.; Harms, U.; Braun, J.S.; Hörtnagl, H.; Dirnagl, U.; Kwiatkowski, D.J.; Fink. K.B.. Endres. M. Actin depolymerization by gelsolin protects from neuronal apoptosis. Mol Cell Neurosci 25:69-82 (2004)
  
  
• IS.Bäumer AT, Krüger CA, Falkenberg J, Freyhaus HT, Rosen R, Fink KB. Rosenkranz S. The NAD(P)H Oxidase Inhibitor Apocynin Improves Endothelial NO/Superoxide Balance and Lowers Effectively Blood Pressure in Spontaneously Hypertensive Rats: Comparison to Calcium Channel Blockade. Clinical and Experimental Hypertension 29:287-299 (2007)
  
  
• Leifeld L, Fink KB. Debska G, Fielenbach M, Schmitz V, Sauerbruch T, Spengler U. Antiapoptotic function of gelsolin in Fas antibody-induced liver failure in vivo. Am J Pathol 168:778-785 (2006)
  
  
• Meisel A; Harms C; Yildirim F; Bösel J; Kronenberg G; Fink KB. Endres M. Inhibition of histone deacetylation protects wildtype but not gelsolin-deficient neurons from oxygen/glucose deprivation. J Neurochem 98:1019-31 (2006)
  
  
• Schulz JG, Boesel J, Stoeckel M, Megow D, Dirnagl U, Endres M. HMG-CoA reductase inhibition causes neurite loss by interfering with geranylgeranylpyrophosphate synthesis. J Neurochem 89:24-43 (2004)