Zytoskelettmodulation und zerebrale Ischämie: Effekte von Gelsolin und Cytochalasin D

• Applicant: Professor Dr. Klaus Fink
• Subject Area: Pharmacology
• Term: from 2000 to 2007
• Project identifier: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Project number 5264314

• Final Report Year: 2008

Final Report Abstract

In unserem 6 Jahre währenden Forschungsprojekt wurde in einer Kollaboration der neurologischen Klinik in Berlin sowie dem Institut für Pharmakologie in Bonn untersucht, ob das Zytoskelett von Nerven- und Gefäßzellen ein mögliches Behandlungs-"Target" für neurodegenerative und Gefäßerkrankungen (z.B. Schlaganfall) darstellen könnte. Insbesondere durch die Verwendung spezieller pharmakologischer Substanzen, wie dem Pilzgift Cytochalasin D, sowie genetischer veränderter Mäuse, die das Protein Gelsolin nicht exprimieren, konnten wir zeigen, dass durch eine dynamische Modulation von Aktinfasern (Aktin-Remodeliierung) Nervenzellen vor dem Zelltod geschützt werden können. Hierbei wird sowohl der passive Zelltod durch Überschwemmung mit Calcium als auch der aktive zelluläre "Selbstmord" (Apoptose) verhindert. Durch Modulation des Aktin-Zytoskeletts der inneren Gefäßzellen (Endothelien) kommt es zu einer vermehrten Produktion der gefäßerweiternden Substanz Stickstoffmonoxid, verbessertem Blutfluss und Schutz vor Schlaganfall. Wir konnten nachweisen, dass eine solche Modifikation des Zytoskeletts auch die protektiven Effekte von HMG-CoA Reduktasehemmern (Statine) vermittelt. Diese Medikamente werden mittlerweile routinemäßig bei Herzinfarkt und Schlaganfallpatienten eingesetzt. Weiterhin konnten wir einen therapeutischen Ansatz identifizieren, der über eine epigenetische Modifikation des Erbgutes vermittelt wird. Die Acetylierung von Histonen entscheidet am Chromosom darüber, ob Gene abgelesen werden oder stumm bleiben. Die Hemmung von Histondeacetylasen mittels des Pharmakons Trichostatin A führt zu einer vermehrten Histon-Acetylierung am Gelsolingen und nachfolgend höheren zellulären Mengen von Gelsolin. Die durch Gelsolin vermittelte Aktinremodellierung fuhrt dann über die oben beschriebenen Mechanismen zum Schutz vor neuronalem Zelltod und besseren Erholung nach Schlaganfall.

Publications

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