Analyse von Spezifitäts- und Affinitätsdeterminanten der SH3 Domänen von Adapterproteinen der Crk-Familie

• Applicant: Professor Stephan-Michael Feller, Ph.D.
• Subject Area: Biochemistry
• Term: from 1996 to 2003
• Project identifier: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Project number 5265716

Adapterproteine der Crk-Familie (c-Crk, CRKL) bilden über ihre Src Homologie (SH2 und SH3) Domänen hochselektiver Komplexe mit verschiedenen Signaltransduktionsproteinen, z.B. Proteinkinasen (c-Abl, Arg) und Guanin-Nukleotid-Austauscherproteinen bzw. Aktivatoren von kleinen GTPasen der Ras Superfamilie (C3G, SoS, DOCK180). Diese Komplexe regulieren die Übertragung von intrazellulären Signalen, welche unter anderem die Proliferation und Differenzierung von Zellen steuern. Fehlerhafte Proteinkomplexe von Crk- und CRKL-Proteinen tragen zur Entstehung von soliden Tumoren und vermutlich auch von Leukämien bei. In der vorausgegangenen Antragsphase wurden hochaffine Crk/CRKLSH31-spezifische Bindepeptide entwickelt, sowie neue Bindungspartner dieser Domäne identifiziert (HPK1, KHS, Tel-Abl). Darauf aufbauend soll nun versucht werden, die Bindung von CrkSH3(1) Komplexen mit dominantnegativen Konstrukten und zellpenetrierenden Blockerpeptiden zu inhibieren und die funktionellen Konsequenzen, wie Änderungen der Aktivitäten von GTPasen (Ras, Rap1, Rac) und anderen Enzymen, Effekte auf die Zellproliferation und Zelldifferenzierung etc. zu charakterisieren.

• DFG Programme: Research Grants