Transkriptionsprofil, Zytokinbedarf und Funktion Myeloider Suppressorzellen (MDSC) im Mesocestoides corti Typ-2-Infektionsmodell

• Antragsteller: Professor Dr. Manfred Lutz
• Fachliche Zuordnung: Immunologie ; Parasitologie und Biologie der Erreger tropischer Infektionskrankheiten
• Förderung: Förderung seit 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 527029760

Myeloide Suppressorzellen (MDSC) spielen eine wichtige Rolle bei der Kontrolle von Typ 1 Immunantworten gegen Tumore, Viren und Bakterien. Faktoren, die zur Entstehung von MDSC führen bei diesen Erkrankungen führen, sind zunehmend besser verstanden. Im Gegensatz dazu sind Berichte über das Auftreten und die Suppressionsmechanismen von MDSC bei Wurm- oder Parasiteninfektionen (Typ-2-Immunantworten) viel weniger untersucht. Während entscheidende Unterschiede für die Polarisierung von Makrophagen, dendritischen Zellen und T-Helferzellen zwischen Typ-1- und Typ-2-Infektionen gut dokumentiert sind, ist unklar, ob eine solche Dichotomie auch für MDSC auftritt. Da Faktoren wie GM-CSF, IFN-g und iNOS, Kennzeichen der Typ-1-Immunität, bei der Typ-2-Immunität nicht oder nur marginal vorkommen, müssen andere Zytokine und Effektoren zur Generierung und Aktivierung von MDSC bei der Typ-2-Immunität führen. Unsere vorläufigen Daten weisen darauf hin, dass IL-3 und Arg1, beides typische Kennzeichen der Typ-2-Immunität, solche Faktoren darstellen könnten. Unsere vorläufigen Daten zeigen die erfolgreiche Generierung von MDSC durch IL-3 in vitro und angereicherte Frequenzen von Arg1-produzierenden MDSC im Modell für Typ 2 Immunität bei einer Cestoden-Infektion mit Mesocestoides corti. Hier zielen wir darauf ab, modernste Mausmodelle, Zytokin-blockierende Antikörper oder Pharmaka, sowie Einzelzell-RNA-Sequenzierung einzusetzen, um MDSC bei dieser Typ-2-Infektion zu charakterisieren. Wir werden das M. corti-Infektionsmodell einsetzen, um folgendes zu untersuchen, 1) die funktionelle Rolle granulozytärer und monozytärer MDSC-Subtypen während verschiedener Stadien der Infektion für die Unterdrückung von T-Zellen und dendritischen Zellen, 2) die Rolle von IL-3 im Vergleich zu GM-CSF für die MDSC-Generierung und 3) Arg1 als Suppressormechanismus im Vergleich zu iNOS. Die Ergebnisse werden es nicht nur ermöglichen, phänotypische, transkriptionelle und funktionelle Unterschiede zwischen MDSC-Untergruppen bei Typ-1- und Typ-2-Infektionen aufzudecken, sondern wir werden auch testen, ob eine Störung der MDSC-Erzeugung oder -Funktion eine therapeutische Option bei Typ-2-Infektionen darstellt. Insgesamt sind MDSC bei Typ-2-Infektionen unzureichend untersucht und Gegenstand unseres Projektantrags. Da es sich bei diesen Erkrankungen oft um chronische Erkrankungen mit schweren Belastungen und auch fatalen Folgen handelt, ist ein besseres Verständnis der MDSC-Induktion bei Typ-2-Infektionen und die Identifizierung neuer Wege zur Immunintervention von erheblicher klinischer Bedeutung.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen