Studium des Wirkungsmechanismus der 5-Methylcytidin-Demethylase und Entwicklung von Verbindungen zu ihrer Inhibierung

• Antragsteller: Dr. Stefan Hamm
• Fachliche Zuordnung: Organische Molekülchemie - Synthese, Charakterisierung
• Förderung: Förderung von 2000 bis 2002
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 5272514

DNA-Methylierung und -Demethylierung sind sehr wichtige Vorgänge bei der Regulation der Genexpression und Zelldifferenzierung. Der Mechanismus der Methylierung von 2`-Desoxycytidin in der charakteristischen (CpGp)n-Sequenz ist gut verstanden, aber der Mechanismus der Demethylierung wurde erst kürzlich beschrieben. Unveröffentlichte Ergebnisse deuten darauf hin, daß die in vivo-Inhibierung der Demethylase das Wachstum von Carcinomen verlangsamt oder aufhält. Diese Methylierung-Demethylierungsaktivitäten, die für die Zelldifferenzierung verantwortlich sind, finden nur an (CG)n-Sequenzen und ihren methylierten Gegenstücken statt. Ziel der Arbeit ist das Studium des Demethylierungsmechanismus und die Entwicklung von Inhibitoren der Demethylase, die die Basis für eine neue Krebstherapie darstellen könnten. Heute in klinischen Studien befindliche Phosphorthioate (Antisenseoligonucleotide) bestehen aus einer Mischung von typischerweise einer halben Million Diastereomere. Bisher existiert trotz einiger Bemühungen nur eine einzige Methode zu ihrer stereoselektiven Synthese, die mit einer Festphasensynthese kompatibel ist. Daher ist die Entwicklung neuer, universeller Methoden für die stereoselektive Synthese von Di- und Oligonucleotiden (Phosphorthioate, -boranate, Phosphonate) nötig, die diese Bedingung erfüllen. Die Bindungseigenschaften dieser Oligonucleotide an die Demethylase sollen untersucht werden.

• DFG-Verfahren: Forschungsstipendien