Die Rolle des intestinalen Enterococcus faecalis und seiner Virulenzfaktoren in humanisierten Mikrobiota Mausmodellen der primär sklerosierenden Cholangitis und in der Bakteriophagentherapie

• Antragstellerin: Dr. Burcin Özdirik
• Fachliche Zuordnung: Gastroenterologie
• Förderung: Förderung seit 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 527410864

Die primär sklerosierende Cholangitis (PSC) ist eine progredient verlaufende cholestatische Lebererkrankung, die mit einer chronischen Entzündung der Gallenwege, Cholestase sowie multiplen Gallengangsstrikturen einhergeht und häufig zu einer Leberzirrhose führt. Bedingt durch fehlende wirksame Therapiemöglichkeiten stellt die Lebertransplantation aktuell die einzige kurative Behandlungsoption dar. Betroffene mit PSC zeigen Veränderungen in der Zusammensetzung des intestinalen Mikrobioms mit einer proportionalen Zunahme von fäkalen Erregern wie z.B. Klebsiellen-, Veillonella- und Enterokokken (E.) - Spezies (insbesondere E. faecalis). Zudem weisen neuere Daten auf einen prädiktiven Einfluss auf das Krankheitsgeschehen einzelner Erregergruppen hin. Cytolysin ist ein von E. faecalis sezernierter Virulenzfaktor, dessen gezielte Reduktion durch Bakteriophagen (Viren, die gezielt Bakterien zerstören) in Mäusen mit alkoholischer Hepatitis zu einer geringeren Krankheitsaktivität geführt hat. Die Rolle spezifischer Virulenzfaktoren bei PSC - Patient:innen ist nach wie vor unklar, da mechanistische Studien zur Untersuchung des Mikrobioms und spezifischer Erreger durch den Mangel idealer In-vivo-Modelle deutlich eingeschränkt sind. Ein im Schnabl Labor entwickeltes humanisiertes Mausmodell - humanisierte Mikrobiota in Abcb4-defizienten Mäusen mit chronischer Cholangipathie - soll es ermöglichen, die Aspekte der menschlichen PSC besser zu reflektieren. Im Rahmen unseres Forschungsprojektes werden wir die komplexe Rolle von E. faecalis bei PSC untersuchen, indem wir (i) durch Nutzung eines humanisierten Mikrobiota Mausmodells verstehen, inwieweit die Menge an E. faecalis im Stuhl die inflammatorische Krankheitsaktivität erhöht und den Krankheitsprogress beeinflusst (ii) Metagenom-Shotgun-Sequenzierung durchführen, um zu untersuchen, ob Virulenzfaktoren wie Cytolysin ausreichend und notwendig sind, um den Krankheitsprogress zu fördern (iii) Bakteriophagen nutzen, um Cytolysin-positive E. faecalis zu zerstören und somit das hepatobiliäre Entzündungsgeschehen abzumildern und (iv) mittels biliärer Organoide Mechanismen untersuchen, wie E. faecalis die Krankheitsaktivität steigert. Zusammengefasst werden wir neue Mikrobiota-assoziierte Krankheitsmechanismen aufklären, die zur Entwicklung neuer therapeutischer Ansätze für die Behandlung der menschlichen PSC beitragen sollen.

• DFG-Verfahren: WBP Stipendium
• Internationaler Bezug: USA
• Gastgeber: Professor Dr. Bernd Schnabl