Auswirkungen einer forcierten Desensitisierung von µ-Opioid Rezeptoren auf analgetische und atemdepressive Toleranzentwicklung in vivo

• Antragsteller: Professor Dr. Stefan Schulz
• Fachliche Zuordnung: Pharmakologie
• Förderung: Förderung seit 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 527452284

Opioide sind die stärksten klinisch verwendeten Schmerzmittel, aber ihre langfristige Anwendung führt zur Entwicklung von analgetischer Toleranz und Abhängigkeit. Überraschenderweise zeigen aber andere Opioid-Effekt wie z.B. Atemdepression oder Obstipation keine oder kaum Toleranzentwicklung. Den ersten und wichtigsten biochemischen Schritt in der Toleranzentwicklung stellt die Agonist-induzierte Phosphorylierung von µ-Opioid Rezeptoren (MOP) an C-terminalen Serin- oder Threonin-Resten dar, die dann zur Desensitisierung der Rezeptoren führt. Mit Hilfe einer neu entwickelten Technik zur Visualisierung von phosphorylierten MOP Rezeptoren im Gehirn haben wir die unerwartete Beobachtung gemacht, dass die MOP Phosphorylierung nach Opioid-Exposition nicht ubiquitär auftritt. Tatsächlich wurde ein erhebliches Missverhältnis zwischen MOP Expression und Phosphorylierung festgestellt, wobei die nachweisbare MOP-Phosphorylierung in einigen Hirnregionen, die besonders reich an MOP-Expression sind, wie dem Nucleus accumbens und dem Striatum, auffallend niedrig war. Dies führte zu der Hypothese eines "Mangels an Kinasen" in diesen Hirnregionen, insbesondere an G Protein-gekoppelten Rezeptorkinasen (GRK). Wir stellen die Hypothese auf, dass die ausbleibende Toleranzentwicklung bei Atemdepression oder Obstipation auf eine fehlende Desensitisierung von MOP aufgrund der fehlenden Koexpression von GRKs zurückzuführen sein könnte. Um diese Hypothese zu testen, schlagen wir vor, Mausmodelle zu generieren, die endogene MOP-Rezeptoren entweder mit GRK2 oder GRK5 koexprimieren, von denen bekannt ist, dass sie auf unterschiedliche Weise zur MOP-Phosphorylierung beitragen. Wir erwarten, dass bei diesen Mäusen alle MOP-Rezeptoren eine Agonist-induzierte Phosphorylierung und damit eine Desensitisierung erfahren, was zu einer erhöhten Toleranz nicht nur gegenüber analgetischen Wirkungen, sondern auch bei Atemdepression und Obstipation nach wiederholter Opioidexposition führt. Es ist auch möglich, dass eine erleichterte MOP- Desensitisierung die süchtig machenden Eigenschaften von Opioiden in diesen Mäusen verringert. Eine erhöhte Toleranz gegenüber analgetischen und atemdepressiven Wirkungen von Opioiden wäre klinisch wünschenswert, da eine Dosissteigerung von Opioiden nicht durch einen potenziell tödlichen Atemstillstand begrenzt wäre. Das vorgeschlagene Projekt soll wichtige Daten zur Unterstützung einer solchen klinischen Strategie liefern und könnte die Erforschung von Arzneimitteln, die die GRK-Expression oder -Aktivität modulieren, als neues therapeutisches Konzept anregen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen