Vergleichende Untersuchung der Kopplung zwischen Substratbindung und Kanalöffnung an den Glyzin- und Glutamatbindungsstellen rekombinanter exzitatorischer NMDA-Rezeptoren

• Antragsteller: Professor Dr. Bodo Laube
• Fachliche Zuordnung: Biochemie
• Förderung: Förderung von 2000 bis 2003
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 5276138

Der N-Methyl-D-Aspartat-Rezeptor (NMDAR), ein Subtyp ionotroper Glutamatrezeptoren, ist aufgrund seiner simultanen Bindung von Glyzin und Glutamat für das Verständnis von Mechanismen der Rezeptoraktivierung von besonderem Interesse. In diesem Forschungsprojekt soll die Bedeutung molekularer Determinanten für das agonistische/antagonistische Verhalten von Liganden der Glyzin- und Glutamatbindungstasche und der Mechanismus der Kopplung zum Ionenkanal durch eine vergleichende Analyse der NR1a- und NR2B-Untereinheit des heterooligomeren NMDAR untersucht werden. Zu Beginn sollen die Aktivierungskinetiken und die Schalteigenschaften der Wildtyp-Untereinheiten mit Hilfe der Photolyse von photolabilem Caged-Glyzin und -Glutamat im Millisekunden-Bereich durch elektrophysiologische Methoden mit den Eigenschaften vorhandener Bindungsmutanten verglichen werden. Durch zusätzliche Mutanten innerhalb der Bindungsdomänen hoffen wir Determinanten für die Ligandenspezifität/-effektivität und der Rezeptor-Aktivierung/Desensitisierung unterscheiden zu können. Ziel des Vorhabens ist anhand der experimentellen Resultate und der Kristallstruktur homologer Ligandenbindungsdomänen durch Molecular Modeling die Substratspezifität/-effektivität von Neurotrnasmitterbindedomänen und deren Kopplung zur Kanalöffnung am Beispiel ionotroper GluRs zu verstehen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Beteiligte Person: Dr. Christof Grewer