Charakterisierung der kleinen Leucine-reichen Proteoglykane als Inhibitoren axonaler Regeneration im zentralen Nervensystem

• Antragsteller: Dr. Daniel Wehner
• Fachliche Zuordnung: Entwicklungsbiologie ; Experimentelle Modelle zum Verständnis von Erkrankungen des Nervensystems
• Förderung: Förderung seit 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 527729149

Im Säuger führen Ablagerungen von extrazellulärer Matrix (EZM) nach Verletzungen des Zentralnervensystems (ZNS) zur Ausbildung von Axonwachstum hemmendem Narbengewebe, während die EZM beim Zebrabärbling die Axonregeneration und damit die Wiederherstellung motorischer Funktionen begünstigt. Über die molekulare Grundlage dieser unterschiedlichen Schicksale ist jedoch wenig bekannt. Eine Reihe von Narbenbestandteilen, einschließlich Myelin assoziierte Faktoren, Komponenten der Basalmembran und Chondroitinsulfat-Proteoglykane der Lectican-Proteoglykan Familie, die das Nachwachsen von Axonen im Säuger-ZNS hemmen, konnten bereits identifiziert werden. Jedoch führt die Beseitigung dieser Faktoren nur zu einer geringfügigen Verbesserung der Regenerationskapazität. Dies deutet darauf hin, dass weitere wichtige Faktoren und Mechanismen die zum Regenerationsversagen beitragen bislang unentdeckt geblieben sind. Daher sollen im Rahmen dieses Forschungsvorhabens Unterschiede in der Zusammensetzung der EZM aufgedeckt werden, die zu den differierenden Fähigkeiten von Zebrabärblingen und Säugern, Axone nach einer Verletzung des ZNS zu regenerieren, beitragen. Unsere Vorarbeiten haben gezeigt, dass die Anreicherung von kleinen Leucin-reichen Proteoglykanen (SLRPs, small leucine-rich proteoglycans) in ZNS-Läsionen ein besonderes Merkmal von Ratten und Menschen, jedoch nicht von regenerierenden Zebrabärblingen ist. Daher stellen wir die Hypothese auf, dass SLRPs bisher unbeachtete EZM-Faktoren sind, die zu den Axonwachstum hemmenden Eigenschaften von ZNS-Narbengewebe beitragen. Wir stellen ferner die Hypothese auf, dass der Mangel an SLRPs in der Läsionsumgebung von Zebrabärblingen die Axonregeneration maßgeblich begünstigt. Daher ist das Ziel dieses Versuchsvorhabens zu testen, ob die experimentelle Anreicherung von SLRPs in der Läsionsumgebung des Zebrabärblings dessen Regenerationskapazität beeinträchtigt. Darüber hinaus wollen wir die molekularen und zellulären Mechanismen aufklären, die die wachstumsmodulierenden Eigenschaften der SLRPs vermitteln. Zusammenfassend ist das Ziel dieses Forschungsvorhabens SLRPs als neuartige Narbenbestandteile zu charakterisieren, die zur unterschiedlichen Regenerationskapazität von Axonen im ZNS von Säugern und Zebrabärblingen beitragen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen