Entwicklung hirngängiger und selektiver Caspase-2 Inhibitoren für neurologische Erkrankungen

• Antragsteller: Privatdozent Dr. Steffen Pockes
• Fachliche Zuordnung: Pharmazie ; Organische Molekülchemie - Synthese, Charakterisierung
• Förderung: Förderung seit 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 527849699

Unsere Studie zielt darauf ab, die synaptische Übertragung bei der Alzheimer-Krankheit durch gezielte Hemmung des Enzyms Caspase- 2 (Casp2) zu reparieren. Es hat sich bereits gezeigt, dass reduzierte Casp2-Spiegel oder das genetische Fehlen von Casp2 menschliche Neuronen besser schützen. Das Protein Tau, das im menschlichen Gehirn vorkommt und eigentlich für die Stabilisierung von Proteinen des Zytoskeletts (Mikrotubuli) verantwortlich ist, wird im Gehirn von Casp2 gespalten, wobei ein spezifisches Spaltprodukt (Δtau314) tau314) entsteht. Dieses Spaltprodukt führt zur Zerstörung von Synapsen, indem es sich u. a. in den dendritischen Dornfortsätzen im Gehirn anreichert, was letztlich zu einer verminderten Hirnleistung führt. Dadurch wird die neuronale Kommunikation an den Synapsen empfindlich gestört. Es wurde auch festgestellt, dass Δtau314) tau314 im Gehirn von Alzheimer-Patienten um das Dreifache erhöht ist. Auf der Grundlage dieser und anderer Befunde stellen wir die Hypothese auf, dass die kognitive Funktion bei Tauopathien wie der Alzheimer- Krankheit erhalten bleibt, wenn Casp2 an der Spaltung von Tau gehindert wird. Aus diesem Grund besteht ein dringender Bedarf an der Entwicklung selektiver Wirkstoffe zur Hemmung des Enzyms Caspase-2. Um ein optimales Medikament zu finden, müssen zahlreiche Wirkstoffprototypen getestet werden, um wichtige Erkenntnisse über die Wirksamkeit, Wirkstoffaufnahme, Wirkstoffstabilität, Hirngängigkeit und nicht zuletzt über das Nebenwirkungsprofil zu erfahren, was Teil unserer Studie sein wird.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen