Mysteriöse Matrixproteine: die Geschichte hinter den dysregulierten extrazellulären Matrixproteinen bei Fuchsʼscher endothelialer Hornhautdystrophie mit Expansionsmutation im TCF4-Gen

• Antragstellerin: Dr. Anne-Marie Shirley Kladny
• Fachliche Zuordnung: Augenheilkunde
• Förderung: Förderung seit 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 527928847

Die Fuchsʼsche endotheliale Hornhautdystrophie (FECD) ist die häufigste genetisch bedingte Hornhauterkrankung und eine häufige Ursache für Visusreduktion und Hornhauttransplantation. Mit der zunehmenden Alterung der Bevölkerung steigt auch die Bedeutung dieser altersabhängigen Erkrankung. Die überwiegende Ursache der Erkrankung ist ein genetischer Schreibfehler, eine sogenannte Triplet-Repeat-Mutation, bei der es zu einer Expansion des Basentriplets CTG18.1 auf dem sogenannten TCF4-Gen kommt, das für den Transkriptionsfaktor 4 codiert. Bisher ist noch nicht vollständig geklärt, wie die Krankheit durch diese genetische Veränderung entsteht. Die einzige kausale Therapie ist derzeit die Hornhauttransplantation. Nicht-operative und pharmakologische Ansätze sind noch nicht ausreichend entwickelt. Biomarker zur Ermittlung des Therapieerfolgs sind bisher unzureichend vorhanden. Die extrazelluläre Matrix als ein Netzwerk aus Mineralien und Molekülen, dass die Zellen unterstützt, stellt einen grundlegenden Beitrag zur Pathophysiologie der Erkrankung dar. Es gibt nicht ausreichend Studien, welche die genetischen Veränderungen der FECD mit den klinischen Charakteristika der Erkrankung korrelieren und die die histologischen Unterschiede zwischen Patienten mit FECD mit bzw. ohne Triplet-Repeat-Expansion (E-FECD bzw. NE-FECD) untersuchen. In der geplanten Studie wird die Dysregulierung der Proteine der extrazellulären Matrix auf genetischer Ebene (Transkriptomanalyse) und histologischer Ebene (Immunohistochemie) zwischen Hornhäuten mit E-FECD, NE-FECD und gesunden FECD-freien Hornhäuten verglichen. Dafür sollen Hornhäute von Patienten untersucht werden, bei denen die Hornhaut im Rahmen der operativen Therapie entfernt wird. Diese Forschung wird dazu beitragen, den Pathomechanismus der FECD besser zu verstehen, neue Ansatzpunkte für Therapien zu finden und Biomarker für die Ermittlung eines Therapieerfolgs zu entwickeln. Dadurch soll langfristig das Sehen und die Lebensqualität von Patienten mit FECD verbessert werden. Die Bedeutung dieser Forschung wird nochmal deutlicher, wenn man berücksichtigt, dass die CTG18.1-assoziierte FECD die häufigste Repeat-Expansion-Erkrankung im Menschen darstellt. Zu dieser Kategorie gehören mehr als 50 menschliche Erkrankungen, insbesondere schwerwiegende neurodegenerative und lebensverkürzende Erkrankungen wie Amyotrophe Lateralsklerose und Huntington-Erkrankung. Die Hornhaut, die bei der FECD betroffen ist und im Rahmen der operativen Therapie entfernt wird, kann vergleichsweise einfach untersucht werden. Ein verbessertes Verständnis des pathogenetischen Mechanismus von E-FECD könnte auch helfen, die Therapie für andere, seltenere Repeat-assoziierte Erkrankungen zu verbessern. Die Ergebnisse dieses Projekts werden somit nicht nur Patienten mit FECD zugutekommen, sondern auch Wissenschaftlern, die versuchen, die molekularen Mechanismen anderer Triplet-Repeat-Erkrankungen und/oder altersabhängiger Erkrankungen zu verstehen.

• DFG-Verfahren: WBP Stipendium
• Internationaler Bezug: Großbritannien
• Gastgeberin: Privatdozentin Alice Davidson, Ph.D.