Mysteriöse Matrixproteine: die Geschichte hinter den dysregulierten extrazellulären Matrixproteinen bei Fuchsʼscher endothelialer Hornhautdystrophie mit Expansionsmutation im TCF4-Gen
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Die Fuchs-Endotheldystrophie (FECD) ist die häufigste erbliche Hornhauterkrankung und eine der Hauptursachen für Sehbehinderungen und Hornhauttransplantationen. Mit steigender Lebenserwartung nimmt die Prävalenz dieser altersbedingten Erkrankung zu und stellt eine zunehmende Belastung für das Gesundheitssystem dar. Die Mehrheit der Personen mit der Dystrophie trägt denselben genetischen Risikofaktor, eine nicht-kodierende CTG-Repeat-Expansion innerhalb des TCF4-Gens (CTG18.1). Es ist jedoch immer noch unklar, wie diese Genmutation zu der Krankheit führt. Studien, die untersuchen, welche Unterschiede im Hornhautgewebe durch die krankheitsverursachenden genetischen Veränderungen in Abhängigkeit von der CTG18.1-Expansion sichtbar sind, sowie Studien, die die histologischen Unterschiede zwischen FECD mit und ohne CTG18.1-Expansions (Exp+/Exp-) untersuchen, sind unzureichend. Im Rahmen des Walter-Benjamin-Programms untersuchte ich die molekularen Mechanismen, die der FECD zugrunde liegen, sowie die Korrelation zwischen dem Genotyp und den beobachtbaren Hornhautmerkmalen (Genotyp-Phänotyp-Korrelation). Dabei konzentrierte ich mich auf die Unterschiede zwischen betroffenen Personen mit (Exp+) und ohne (Exp-) CTG18.1-Expansionen. Im Rahmen des Stipendiums untersuchte ich ganzschichtiges Hornhautgewebe im Querschnitt und gDNA-Proben aus dem Blut von Personen mit FECD, die eine Hornhauttransplantation (Keratoplastik) erhielten. Im ersten Teil führte ich eine explorative Suche nach histopathologischen Unterschieden im Erscheinungsbild von Guttae (krankheitsdefinierende Ausbuchtungen auf der Innenseite der Hornhaut) unter Verwendung von Standardfärbungen (Hämatoxylin-Eosin, Periodic Acid Schiff) und Lichtmikroskopie durch. Der Expansionsstatus schien das histopathologische Erscheinungsbild der Guttae nicht zu beeinflussen. Das Geschlecht und ein gleichzeitig bestehender Keratokonus schienen allerdings einen potenziellen Einfluss auf das Erscheinungsbild der Guttae zu haben. Im zweiten Teil untersuchte ich die Dysregulation von Proteinen der extrazellulären Matrix auf Transkriptomebene und Proteinebene für Exp+ Hornhäute im Vergleich zu Exp-Hornhäuten und gesunden Kontrollen unter Verwendung von Transkriptionsdaten aus mRNA, Immunhistochemie und konfokaler Bildgebung. Es ist bekannt, dass das Protein Fibronektin (FN1) in Hornhautgewebe von Patienten mit FECD höher exprimiert ist. Eines unserer Hauptergebnisse war, dass die Isoformen und Bindungspartner auf Proteinebene in Hornhautgeweben von Patienten mit FECD mit und ohne Expansion variieren, was ihre potenzielle Rolle in der Krankheitspathogenese unterstreicht und unsere früheren Ergebnisse der Transkriptomanalyse bestätigt. Meine Forschung hat zu einem besseren Verständnis spezifischer pathogenetischer Wege bei FECD beigetragen. Dies kann dazu dienen, therapeutische Zielpunkte zu identifizieren und genetische und molekulare Biomarker zu detektieren, um die Wirksamkeit potenzieller gengesteuerter Therapeutika zur Verbesserung des Sehvermögens und der Lebensqualität von Patienten mit FECD zu entwickeln und zu beurteilen.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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FECD: a pilot study to explore the diagnostic value of histopathological images for genotype prediction. British Association for Ophthalmic Pathology Annual Meeting (BAOP). 03/2024. London, England
Kladny A.M.S., Bhattacharyya N., Davidson A. & Thaung C.
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From genotype to phenotype: exploring the histopathological differences of fuchs endothelial corneal dystrophy genetic subtypes. Annual meeting of the DOG. 10/2024. Berlin, Germany
Kladny A.M.S., Bhattacharyya N., Tuft S., Thaung C. & Davidson A.
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From genotype to phenotype: Exploring the histopathological differences of Fuchs endothelial corneal dystrophy genetic subtypes. Annual UCL IoO Early Career Researchers (ECR) Symposium. 06/2024. London, England
Kladny A.M.S., Bhattacharyya N., Davidson A. & Thaung C.
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Characterizing the extracellular landscape of Fuchs endothelial corneal dystrophy. ARVO 5/2025. Utah, USA
Kladny, A.M.S., Bhattacharyya, N., Zarouchlioti, C., Muthusamy, K., Thaung, C., Tuft, S. & Davidson, A.
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Genetic and Demographic Determinants of Fuchs Endothelial Corneal Dystrophy Risk and Severity. JAMA Ophthalmology, 143(4), 338.
Liu, Siyin; Sadan, Amanda N.; Bhattacharyya, Nihar; Zarouchlioti, Christina; Szabo, Anita; Abreu Costa, Marcos; Hafford-Tear, Nathaniel J.; Kladny, Anne-Marie S.; Dudakova, Lubica; Ciosi, Marc; Moghul, Ismail; Wilkins, Mark R.; Allan, Bruce; Skalicka, Pavlina; Hardcastle, Alison J.; Pontikos, Nikolas; Bunce, Catey; Monckton, Darren G.; Muthusamy, Kirithika ... & Davidson, Alice E.
