Aberrante Chromatin-Komplexe als Zielstrukturen in klonaler Hämatopoese und Prä-Leukämie.

• Antragsteller: Dr. Florian Perner
• Fachliche Zuordnung: Hämatologie, Onkologie
• Förderung: Förderung seit 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 528168324

Myeloische Erkankungen, einschließlich der akuten myeloischen Leukämie (AML), der myeloproliferativen Neoplasien (MPN) und der myelodysplastischen Syndrome (MDS), sind bösartige Erkrankungen des blutbildenden Systems und treten überwiegend in der älteren Bevölkerung auf. Jüngste DNA-Sequenzierungs-Studien haben gezeigt, dass die zugrunde liegenden Mutationen in hämatopoetischen Stammzellen schon früh im Leben entstehen und einen lebenslangen Prozess klonaler Evolution durchlaufen. Während der Alterung des hämatopoetischen Systems kommt es schließlich zu einer Expansion dieser Klone, zum Erwerb zusätzlicher Mutationen und damit zur Krankheitsentstehung. Die Gene, die am häufigsten von altersbedingten somatischen Varianten in Blutzellen betroffen sind, DNMT3A und TET2, kodieren für Enzyme, die DNA-Methylierung modifizieren. Mutationen in diesen Enzymen führen zu einer aberranten Verteilung von Methylcytosin und Hydroxy-Methylcytosin auf der DNA und führen dadurch zu einer veränderten epigenetischen Programmierung und gesteigerter Fitness der hämatopoetischen Stammzellen. Die genauen molekularen Mechanismen, die für den kompetitiven Vorteil dieser mutierten präleukämischen Zellen ausschlaggebend sind, sind bis heute nur unzureichend bekannt. Daher sind therapeutische Interventionen zur Verhinderung der klonalen Evolution und letztlich der Entwicklung von Blutkrebs noch nicht etabliert worden. Daten unserer Arbeitsgruppe zeigen, dass Zellen mit Mutationen in DNMT3A und TET2 eine selektive Abhängigkeit von der evolutionär konservierten Histon-Methyltransferase MLL1 zeigen. Die Frage, wie genau somatische Mutationen in Modifikatoren der DNA-Methylierung diese Abhängigkeit von einer spezifischen Histon Methyltransferase verursachen, wird in diesem Antrag erforscht. Bislang werden DNA-Methylierung und Chromatin-Regulation weitgehend als getrennte epigenetische Regulierungsprinzipien betrachtet. Unsere Arbeit zielt darauf ab, diese epigenetischen Prinzipien auf Ebene der klonalen Hämatopoese zu verbinden. Abgesehen von den zu erwartenden Erkenntnissen über grundlegende biologische Prinzipien der Epigenetik ist diese Arbeit von potenzieller therapeutischer Relevanz, da pharmakologische Inhibitoren onkogener MLL1-Komplexe aktuell in frühen klinischen Studien getestet werden. Diese Moleküle sind hochselektiv, gut verträglich und vielversprechend für die Behandlung von Leukämiepatienten. In diesem Projekt werden wir die Fähigkeit dieser neuartigen Wirkstoffe testen, die Fitness von DNMT3A- und TET2-mutierten hämatopoetischen Zellen selektiv zu beeinträchtigen und den Nachweis erbringen, dass eine gezielte Beeinflussung prämaligner klonalen Evolution möglich ist. Wir hoffen, dass diese Arbeit die Grundlage für die Entwicklung von Therapiestrategien bildet, die dazu beitragen können, die maligne Transformation bei Hochrisikopatienten in Zukunft zu verhindern.

• DFG-Verfahren: Emmy Noether-Nachwuchsgruppen