Stereochemie der enzymatischen Reduktion von 4-Methylnitrosamino-1-(3-pyridyl)-1-butanon (NNK) und der Entgiftung und Bioaktivierung des entstehenden Alkohols (NNAL) beim Menschen

• Antragstellerin: Professorin Dr. Ursula Breyer-Pfaff
• Fachliche Zuordnung: Pharmakologie
• Förderung: Förderung von 2000 bis 2003
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 5281716

Das tabakspezifische Carcinogen 4-Methylnitrosamino-1-(3-pyridyl)-1-butanon (NNK) unterliegt im Säugetierorganismus großenteils der enzymatischen Reduktion zum chiralen Alkohol 4-Methylnitrosamino-1-(3-pyridyl)-1-butanol (NNAL), der ebenfalls carcinogen ist, aber durch Glucuronidierung entgiftet werden kann. Die (R)- und (S)-Formen von NNAL entstehen in Abhängigkeit von Spezies und Gewebe in unterschiedlichen Verhältnissen; über die relative Geschwindigkeit ihrer Bioaktivierung zu alkylierenden Spezies und ihrer Glucuronidierung beim Menschen ist nichts bekannt. Nach eigenen Untersuchungen reduzieren die aus Humanleber-Cytosol isolierten Enzyme Carbonylreduktase und zwei Aldo-Ketoreduktasen NNK ganz überwiegend zu (S)-NNAL, während Mikrosomen es hauptsächlich zu (R)-NNAL umsetzen. Da das einzige als mikrosomale NNK-Reduktase identifizierte Enzym in menschlicher Leber und Lunge, 11ß-Hydroxysteroid-Dehydrogenase 1, mehr (S)- als (R)-NNAL bildet, wäre mindestens ein weiteres NNK-reduzierendes Enzym aus Mikrosomen zu isolieren und zu charakterisieren. Tritium-markierte reine Enantiomere müssen enzymatisch oder chemisch gewonnen werden, um für die Quantifizierung ihrer Glucuronidierung und ihrer oxidativen Bioaktivierung durch Mikrosomen aus Humanleber- und -lunge sowie durch isolierte Lungenzellen zu dienen. An Placenta sind neben Expressionsstudien der beteiligten Enzyme, Messungen zur Stereochemie der NNK-Reduktion sowie der NNAL-Glucuronidierung und -Oxidation vorgesehen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Beteiligte Person: Professor Dr. Edmund Maser