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Projekt
Der MALT1-Signalweg in B-Zell Metabolismus und Funktion
Antragstellerinnen / Antragsteller
Professor Dr. Jürgen Ruland; Professorin Nicole Strittmatter, Ph.D.
Fachliche Zuordnung
Immunologie
Förderung
Förderung seit 2023
Projektkennung
Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 505372148
Krebszellen zeichnen sich im Allgemeinen durch einen erhöhten Bedarf an biosynthetischen Vorläufermolekülen und Energie aus, um ihre maligne Proliferation zu unterstützen. Dennoch können sich die Stoffwechselsignaturen verschiedener B-Zelllymphom-Subtypen unterscheiden und spiegeln so die genetische und biologische Heterogenität der Zellen wider. Es ist größtenteils noch nicht bekannt, wie spezifische onkogene Signalwege den Metabolismus von B Zelllymphomen regulieren, jedoch kann ein besseres Verständnis für diese Prozesse neue Ansatzpunkte für die Stratifizierung und Behandlung von B-Zelllymphomen liefern. In unseren vorherigen Arbeiten haben wir gezeigt, dass der CARD11/BCL10/MALT1 (CBM)-Komplex im B-Zellrezeptor-Signalweg eine entscheidende Rolle in der physiologischen und pathologischen B-Zellaktivierung und der B-Zell-Lymphomagenese besitzt. Wir konnten zeigen, dass die Expression einer CARD11-Gain-of-Function-Mutation, die häufig bei diffusen großzelligen B-Zell-Lymphomen vorkommt, die Hyperproliferation von B-Zellen im murinen Modell antreibt. Weiterhin haben wir die verschiedenen Aspekte der MALT1-Funktion in diesem Prozess untersucht und Hinweise erhalten, dass dieser Signalweg eine wichtige Rolle bei der metabolischen Reprogrammierung von B-Zellen spielt. Darüber hinaus haben wir neue, MALT1 nachgeschaltete Effektormoleküle identifiziert, die eine zentrale Bedeutung für die metabolische Reprogrammierung von B-Zellen besitzen. Unser Ziel ist es nun, ein detailliertes mechanistisches Verständnis der CBM-abhängigen Stoffwechselkontrolle in normalen und malignen B-Zellen zu erlangen und herauszufinden, wie diese Stoffwechselmerkmale zur B-Zellproliferation, zu Stressreaktionen und zum Überleben beitragen. Wir werden dazu moderne experimentelle Methoden verwenden wie Desorptions-Elektrospray-Ionisations-Massenspektrometrie (DESI-MSI) und „Rapid Evaporative Ionization-Mass Spectrometry“ (REIMS), um nicht nur intrazelluläre Stoffwechselzustände zu untersuchen, sondern unsere Analyse auch auf die Mikroumgebung auszuweiten. Ein Verständnis des Einflusses der Aktivierung normaler B-Zellen sowie onkogener B-Zellen auf die Zusammensetzung ihres Mikromilieus könnte weitreichende Auswirkungen auf die Funktion von Bystander-Zellen im Mikromillieu haben.
DFG-Verfahren
Forschungsgruppen
