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Projekt
Räumlich-zeitliche Dynamik der Kalzium-Signalübertragung und des Stoffwechsels in Keimzentrums-B-Zellen
Antragstellerinnen
Professorin Dr. Anja Erika Hauser; Professorin Dr. Raluca Aura Niesner
Fachliche Zuordnung
Immunologie
Förderung
Förderung seit 2023
Projektkennung
Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 505372148
Als Ort der Affinitätsreifung der humoralen Immunantwort ist das Keimzentrum ein wichtiger Kontrollpunkt für die Entscheidung über das Schicksal von B-Zellen in den sekundären lymphatischen Organen. Keimzentren stellen räumlich streng organisierte Mikroumgebungen dar. Dies gewährleistet eine Trennung zwischen der Antigen-induzierten B-Zell-Rezeptor-Aktivierung sowie der Zellselektion auf der einen Seite, und der B-Zell-Teilung, verbunden mit somatischer Hypermutation, auf der anderen Seite. Der zelluläre Austausch zwischen den beiden Kompartimenten des Keimzentrums ist hochgradig dynamisch. Darüber hinaus ist bekannt, dass die Aktivierung des B-Zell-Rezeptors tiefgreifende Veränderungen im Stoffwechsel der B-Zellen hervorruft. Wir nehmen an, dass dies eine "metabolische Uhr" auslöst, die ein Zeitfenster festlegt, in dem die B-Zellen ein zweites Signal erhalten müssen, um zu überleben, zum Beispiel T-Zell-Hilfe. Die Intravitalmikroskopie hat in den letzten Jahren wesentlich zu unserem Verständnis der Dynamik der Keimzentren beigetragen. Allerdings sind weder die Mechanismen der räumlich-zeitlichen Regulierung an der Schnittstelle zwischen B-Zell-Rezeptor-Signalübertragung und Stoffwechsel im Keimzentrum, noch die Konsequenzen für die B-Zell-Selektion, -Proliferation und -Differenzierung gut verstanden. Dies ist zum Teil darauf zurückzuführen, dass es an Methoden zur Analyse des B-Zell-Stoffwechsels und der B-Zell-Funktion auf Einzelzellebene in vivo fehlt. Mit Hilfe unserer einzigartigen bildgebenden Verfahren wollen wir (i) die Beziehung zwischen zytoplasmatischem Kalzium und allgemeiner Stoffwechselaktivität in B-Zellen des Keimzentrums in vivo bestimmen, (ii) beurteilen, wie NAD(P)H-abhängige Stoffwechselwege, insbesondere NADPH-Oxidasen, die reaktive Sauerstoffspezies produzieren, an Selektionsereignissen im Keimzentrum beteiligt sind, und (iii) die Auswirkungen der metabolischen Mikroumgebung innerhalb der verschiedenen Keimzentrumszonen auf die B-Zell-Aktivierung definieren. Dieses Projekt wird zum ersten Mal korrelative Daten über die Kalzium-Signalübertragung und die Stoffwechselaktivität von B-Zellen im Keimzentrum in vivo liefern, und die Auswirkungen der Mikroumgebung auf das Zusammenspiel von B-Zell-Rezeptor-Signalübertragung und Stoffwechsel unter physiologischen Bedingungen aufklären. Innerhalb der Forschungsgruppe werden wir von dem ausgezeichneten Umfeld und dem Fachwissen bezüglich des Stoffwechsels und der Signalübertragung von B-Zellen profitieren. Dies ergänzt unsere Expertise im Bereich der metabolischen und funktionellen Bildgebung von B-Zellen im Keimzentrum in vivo, die wir den Mitgliedern des Konsortiums zur Verfügung stellen werden.
DFG-Verfahren
Forschungsgruppen
