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Projekt
Die Funktion der oxidativen Phosphorylierung in der frühen B-Zell-Entwicklung
Antragsteller
Professor Dr. Dirk Mielenz
Fachliche Zuordnung
Immunologie
Förderung
Förderung seit 2023
Projektkennung
Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 505372148
Die frühe B-Zell-Entwicklung im Knochenmark erzeugt das primäre B-Zell-Rezeptor-Repertoire (BCR) durch V(D)J/VJ-Rekombination und Proliferation von prä B-Zellen. In vorherigen Arbeiten haben wir die metabolischen Veränderungen beschrieben, die diesem Differenzierungsprozess zugrunde liegen: Wir fanden einen relativen Rückgang der Glykolyse gegenüber der oxidativen Phosphorylierung (OxPhos) in nicht-transformierten Prä- gegenüber Pro-B-Zellen. Daher vermuteten wir zunächst, dass die Glykolyse die Expansion der Prä-B-Zellen vorantreibt. Wir haben jedoch nun die Rolle der oxidativen Phosphorylierung (OxPhos) während der frühen B-Zellentwicklung untersucht. Dazu haben wir durch mb1Cre-vermittelte Rekombination die dominant-negativen mitochondriale Helikase Twinkle (DNT) in pro B-Zellen induziert. Die DNT-Expression reduziert die Kopienzahl der mitochondrialen DNA (mtDNA), und damit OxPhos. Mit diesem System konnten wir zeigen, dass DNT-Expression die Bildung von Prä-B-Zellen sowie die normale IgM schwere Ketten-Expression in Pro-B-Zellen verhindert. Konsequenterweise wird damit die Anzahl der Prä B-Zellen und reifen B-Zellen stark reduziert. Wir vermuten mehrere Mechanismen, die die Bildung der Prä B-Zellen unter den Bedingungen stark reduzierter OxPhos regulieren. Das übergeordnete Ziel dieses Projekts ist daher die Entschlüsselung des Zusammenspiels zwischen dem Stoffwechsel, insbesondere OxPhos, der Bildung der IgM schweren Ketten in pro-B-Zellen und der nachfolgenden prä B- und B-Zell-Entwicklung. Wir werden eine Kombination aus hypothesengetriebenen und explorativen Ansätzen anwenden, um die Hauptfrage zu lösen. Dieses Projekt hat Bezüge zur normalen Bildung des B-Zellrezeptor-Repertoires, dessen Änderung beim Altern, die maligne Transformation von prä-B-Zellen und für die B-Zell-Regeneration nach B-Zell-Depletion.
DFG-Verfahren
Forschungsgruppen
