Entschlüsselung des molekularen Entfaltungs- und Fibrillenbildungsweges von aus Patienten stammenden Leichtkettenvarianten bei AL-Amyloidose

• Antragsteller: Professor Dr. Johannes Buchner
• Fachliche Zuordnung: Biochemie ; Biophysik
• Förderung: Förderung seit 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 528242583

Antikörper sind eine tragende Säule unseres Immunsystems. Mutierte Antikörper-Leichtketten (LCs) sind jedoch auch die Verursacher einer tödlichen Systemerkrankung namens Leichtketten-Amyloidose (AL), bei der LCs oder Fragmente davon bei Patienten Amyloidfibrillen bilden, die sich in verschiedenen Organen ansammeln und deren Funktionen zerstören. Was diese Krankheit von anderen Amyloidosen unterscheidet, ist, dass jeder Patient unterschiedliche Mutationen in den LCs aufweist, was jeden Fall einzigartig macht. In der aktuellen Förderperiode haben wir festgestellt, dass die LCs der Patienten sowohl stille als auch aktive, krankheitsfördernde Mutationen enthalten. Aufbauend auf unseren Ergebnissen wollen wir ein allgemeines Bild von den Eigenschaften amyloidogener LCs und ihrer Fragmente gewinnen, sowohl biophysikalisch als auch im zellulären Kontext. Die detaillierten Ziele sind: (i) ein umfassendes Verständnis des Einflusses von Mutationen auf den Mechanismus der Amyloidbildung, (ii) die Bestimmung der Auswirkungen von AL-Mutationen auf die Biosynthese von LCs in Säugetierzellen und (iii) die Analyse der Einflüsse von Plasmafaktoren auf die LC-Fibrillenbildung. Unsere Analyse einer großen Anzahl von Patientenvarianten, einschließlich LCs desselben Subtyps, wird die biophysikalische und biochemischen Determinanten identifizieren, die die LC-Fibrillenbildung bestimmen, einschließlich der Rolle, die die einzelnen LC-Domänen spielen und wie sie sich gegenseitig beeinflussen. Zusammen mit unserer Analyse der modulierenden Wirkung extrinsischer Faktoren auf die Amyloidbildung und die Biosynthese pathogener LCs in Säugetierzellen wollen wir die molekularen Grundlagen der AL-Amyloidose ermitteln. Dies wird die Grundlage für die künftige Erforschung von Diagnoseinstrumenten und neuen therapeutischen Optionen bilden.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen