Mechanismen der Entstehung der cholämischen Nephropathie

• Antragsteller: Professor Dr. Jan G. Hengstler
• Fachliche Zuordnung: Gastroenterologie
• Förderung: Förderung seit 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 528251440

Die cholämische Nephropathie (CN) ist eine schwere, oft tödliche Komplikation verschiedener Lebererkrankungen, für die es derzeit keine spezifische Behandlung gibt. In unserer Vorarbeit haben wir die Ligatur der Gallengänge (BDL) bei Mäusen als präklinisches Modell der CN verwendet. Wir haben den Gallenfluss in Nieren und Leber mit intravitaler Bildgebung, unterstützt durch MALDI-MSI und LC-MS/MS, sichtbar gemacht. Wir konnten zeigen, dass Gallensäuren (BA) aus dem Nierentubuluslumen in proximale Nierentubulusepithelzellen (TEC) rückresorbiert werden und dass auf die BA-Anreicherung hin in den TEC Zelltodereignisse beobachtet werden können. In der 3 Woche nach BDL und später wurden Schäden an den peritubulären Kapillaren und ein massiver Austritt von BA in das Niereninterstitium beobachtet, gefolgt von Leukozyteninfiltration und Fibrose. Da TEC den apikalen Natrium-abhängigen Gallensäuretransporter (ASBT; Slc10a2), einen BA-Aufnahme-Carrier, an ihrer luminalen Membran exprimieren, verwendeten wir die neue Verbindung AS0369, einen systemisch bioverfügbaren ASBT-Inhibitor, um die BA-Aufnahme zu blockieren. Dadurch konnte eine Nierenschädigung bis zu 6 Wochen nach BDL fast vollständig verhindert werden, wie die intravitale Bildgebung, die Nierenhistologie, die Transkriptomik sowie Biomarker im Urin und Serum zeigen. Allerdings ist derzeit noch unklar, ob Gallensäuren, Bilirubin oder andere Entzündungsmediatoren die cholämische Nephropathie verursachen. Für die Entwicklung von Therapiestrategien wäre es wichtig, den genauen Mechanismus zu klären, der für die Erkrankung verantwortlich ist. Das vorliegende Projekt soll daher folgende Fragen klären: Welchen Anteil haben Gallensäuren und Bilirubin an der cholämischen Nephropathie? In unseren Vorarbeiten haben wir Hinweise darauf erhalten, dass BA eine kausale Rolle spielen könnten, da AS0369 die cholämische Nephropathie verhinderte. AS0369 reduzierte jedoch sowohl die systemischen Blutkonzentrationen von BA als auch von Bilirubin. Um einen kausalen Zusammenhang herzustellen, werden wir in diesem Projekt Interventionen zur spezifischen Veränderung der Gallensäuren- oder Bilirubinkonzentration in TEC (den Zielzellen der cholämischen Nephropathie) einsetzen. Hat die Veränderung der Hydrophilie von Gallensäuren einen Einfluss auf die cholämische Nephropathie? Es ist allgemein bekannt, dass relativ hydrophile Gallensäuren auch im Nierengewebe weniger toxisch sind als hydrophobe Gallensäuren. Wenn Gallensäuren für den Zelltod bei der TEC (und folglich für die cholämische Nephropathie) verantwortlich sind, dann sollten Maßnahmen, die zu einem hydrophileren, "schützenden" Gallensäurespektrum führen, die Krankheit abmildern. Wenn dies der Fall ist, könnte die Kombination beider Ansätze - Verringerung der Gallensäurerückresorption durch ASBT-Hemmung und metabolische Konditionierung zur Erzeugung eines hydrophileren Gallensäurespektrums - zu additiven (oder synergistischen) therapeutischen Wirkungen führen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen