Charakterisierung der messbaren Resterkrankung (MRD) in der akuten myeloischen Leukämie (AML) mittels Proteom-Analyse

• Antragstellerin: Dr. Laura Schmalbrock
• Fachliche Zuordnung: Hämatologie, Onkologie
• Förderung: Förderung seit 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 528299520

In den letzten Jahren haben große Sequenzierstudien dazu beigetragen unser Verständnis der Biologie der akuten myeloischen Leukämie (AML) zu vertiefen und neue, zielgerichtete Ansätze in der AML-Therapie zu etablieren. Trotz dieser Fortschritte haben viele Patienten/-innen jedoch weiterhin ein hohes Rezidiv Risiko und insbesondere dann schlechte Heilungsaussichten. Leukämiezellen, die unter der Behandlung persistieren, werden als messbare Resterkrankung (MRD) zusammengefasst. Die MRD-Bestimmung ist klinisch relevant für die Beurteilung des Therapieansprechens und besitzt prognostische Aussagekraft. Weniger gut verstanden sind molekulare Mechanismen, die zu einem Persistieren der Leukämiezellen führen. Auch die Rolle differenziell exprimierter Oberflächenproteine in persistierenden Leukämiezellen und Interaktionen mit der Knochenmarksnische sind unzureichend verstanden. Während genomische und transkriptomische Veränderungen im Kontext von Therapieresistenz und Krankheitspersistenz bereits in vielen Studien untersucht wurden, ist die Bedeutung proteomischer Veränderungen und posttranslationaler Modifikationen (PTMs) weniger gut untersucht. Unterstützt durch technische Weiterentwicklungen massenspektrometrischer (MS) Ansätze ist die Analyse proteomischer Veränderungen von zunehmender Bedeutung für die Untersuchung von Krankheitsentstehung und Mechanismen des Therapieversagens in der AML.In dem Forschungsprojekt, möchten wir mittels sensitiver quantitativer MS und RNA Sequenzierung Veränderungen der Proteinexpression und PTMs untersuchen, die möglicherweise zu Therapieresistenz in der AML beitragen. Darüber hinaus ist es das Ziel des Forschungsprojektes, durch diese Analysen Vulnerabilitäten zu identifizieren, die als therapeutische Angriffspunkte genutzt werden können. Hierfür werden wir in murinen Xenograft-Modellen persistierende Leukämiezellen nach Chemotherapie Gabe, welche mittels Fluoreszenzfarbstoff-basierter Proliferationsmessung identifiziert werden können, durch proteogenomische Analysen charakterisieren. Zusätzlich werden wir Knochenmarksproben von Patienten/-innen, die bei Diagnose und unter Therapie gewonnen wurden, mittels sensitiver quantitativer MS analysieren, um aberrant exprimierte Proteine in persistierenden Zellen zu identifizieren. Ein weiterer Fokus des Projektes liegt auf der Analyse differenzieller Oberflächenproteine in persistierenden Zellen und deren Einfluss auf Krankheitspersistenz. Im Speziellen werden wir auf Proteine fokussieren, die mit metabolischen Veränderungen in der Knochenmarksnische assoziiert sind. Hierzu werden wir nach genetischer Modifizierung ausgewählter Oberflächenproteine Auswirkungen auf Leukämieentstehung und Therapieansprechen in vitro und in vivo funktionell analysieren. Zusammengefasst möchten wir mittels proteogenomischer Analysen zu einem besseren Verständnis von Resistenzmechanismen in der AML beitragen und neue therapeutische Ansätze etablieren.

• DFG-Verfahren: WBP Stipendium
• Internationaler Bezug: USA
• Gastgeber: Professor Dr. Alex Kentsis