Die geschlechtsspezifische Rolle des CYP17A1-Locus bei kardiovaskulären und metabolischen Erkrankungen

• Antragsteller: Dr. Redouane Aherrahrou, Ph.D.; Dr. Zouhair Aherrahrou, Ph.D.; Professor Dr. Walter Raasch
• Fachliche Zuordnung: Humangenetik ; Kardiologie, Angiologie ; Pharmakologie
• Förderung: Förderung seit 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 528455242

Genetische Faktoren können Blutdruck und Adipositas modulieren und somit das Auftreten einer koronare Herzkrankheit (KHK) und die damit verbundenen Risikofaktoren erhöhen. KHK ist teilweise vererbbar. Unsere jüngsten genomweiten Assoziationsstudien (GWAS) haben über 300 Loci identifiziert, die mit einem erhöhten KHK-Risiko in Verbindung stehen. CYP17A1 gehört zu diesen KHK-GWAS-Loci und wurde mit Herzinfarkt assoziiert. Das CYP17A1-Gen kodiert für das Enzym Cytochrom P450 17A1, welches eine entscheidende Rolle im Steroidmetabolismus innehat. Studien anderer Gruppen haben zudem gezeigt, dass der CYP17A1-Locus mit anderen kardiovaskulären Risikofaktoren, einschließlich Blutdruck und Fettverteilung, in Verbindung steht. Kürzlich durchgeführte geschlechtsspezifische GWAS (nur bei Männern oder Frauen) für kardiovaskuläre Erkrankungen ergaben deutliche Hinweise auf eine geschlechtsspezifische Wirkung des CYP17A1-Locus auf die Fettverteilung, die Blutdruckregulierung und die Atherosklerose, welche all ursächlich für KHK sein können. Ähnlich wie beim Menschen zeigten wir an Cyp17a1-Knockout-Mäuse ein Atheroskleroserisiko für Männchen und ein Adipositasrisiko für Weibchen. Die XY-Cyp17a1-KO-Mäuse wiesen einen Mangel an Testosteron auf, während für XX-Cyp17a1-KO-Mäuse der Mangel an Östrogen und eine ausgeprägte Progesteron-Akkumulation charakteristisch waren. Der funktionelle Zusammenhang und die genauen molekularen Mechanismen, die dem Zusammenhang zwischen der geschlechtsspezifischen Wirkung von CYP17A1 und KHK und anderen kardiovaskulären Erkrankungen zugrunde liegen, sind jedoch nicht bekannt. In diesem Antrag wollen wir den genauen Mechanismus untersuchen, durch den CYP17A1 und damit die verwandten Sexualsteroidhormone den Blutdruck, den Stoffwechsel und die Atherosklerose (CAD) bei Menschen und Mäusen geschlechtsspezifisch beeinflussen. Insbesondere wollen wir untersuchen, ob 1.) die ursächlichen genetischen Varianten identifizieren und validieren, die mit den unterschiedlichen Veränderungen der CYP17A1-Genexpression bei Männern und Frauen in Verbindung stehen, 2.) eine Supplementierung mit den Sexualhormonen Testosteron bzw. Östrogen, Atherosklerose bei XY-Cyp17a1-KO-Mäusen und Fettleibigkeit bei XX-Cyp17a1-KO-Mäusen verhindern kann, 3.) die Behandlung mit einem Progesteronrezeptor-Hemmer beim Weibchen antiadipös wirkt, und 4.) welche Bedeutung eine Therapie mit einem AT1-Rezeptorblocker bei XX- und XY-Cyp17a1-KO-Mäusen besitzt, da bekannt ist, dass das Renin Angiotensin Aldosteron System über Cyp17a1-Regulation Einfluss auf die Steroid-Biosynthese nimmt und eine therapeutische RAAS Intervention antiadipös wirkt und das Risiko für Atherosklerose und KHK mindert. All dies wird dazu beitragen, geschlechtsspezifische Therapien und Diagnosemethoden für Männer und Frauen mit einem hohen Risiko für Herz-Kreislauf-Erkrankungen zu entwickeln.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen