Fettsäure-Synthase und Lipophagie als therapeutische Targets beim Glioblastom

• Antragstellerinnen / Antragsteller: Professor Dr. Donat Kögel; Professorin Dr. Irmgard Tegeder
• Fachliche Zuordnung: Molekulare und zelluläre Neurologie und Neuropathologie
• Förderung: Förderung seit 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 528480730

Eine Blockade der de novo Fettsäuresynthese in Tumoren wird seit der Entdeckung von Orlistat als Strategie zur Bekämpfung von Krebs diskutiert. Jüngste Ergebnisse deuten darauf hin, dass Hirntumoren inklusive Glioblastomen (GBMs) und Hirnmetastasen in hohem Maß von der Aktivität von Fettsäuresynthase (FASN) abhängen. TVB-2640 (Denifanstat), ein neuer, für die präklinische Forschung bereits kommerziell erhältlicher FASN-Inhibitor, hat die Defizite vorheriger Pharmaka überwunden und wird aktuell in einer klinischen Phase III Studie zur Behandlung des Glioblastoms untersucht. Jedoch können Tumorzellen unter Lipidmangelbedingungen auf zelleigene Lipid Droplets zurückgreifen. Dieses Projekt hat sich zum Ziel gesetzt, die therapeutische Effizienz einer TVB-2640 Monotherapie im Vergleich zu einer Kombination mit Chloroquin in vitro und in vivo zu untersuchen und die Zellcharakteristika von GBMs zu identifizieren, die die Sensitivität für TVB-2640 determinieren. Diese Studien schließen die Auswirkungen von TVB-2640 auf die Lipidprofile, Metabolom, mitochondriale Atmung, Zellvitalität und Autophagie in hoch- und niedrig-sensitiven GBM-Zellen ein. Auf Grundlage eigener Vorarbeiten, die eine hohe synergistische Wirkung von TVB-2640 mit dem Autophagie-Inhibitor Chloroquin (CQ) aufzeigen, wird sich das Projekt insbesondere der Kapazität der Tumorzellen widmen, Lipide aus Lipid Droplets (LDs) via Lipophagie zu rekrutieren und so einer FASN-basierten Tumortherapie zu entgehen. Um die Rolle der Lipophagie zu untersuchen, werden Knockdowns/Knockouts von Kandidatenproteinen des LD-Targeting (z.B. Spartin) und von zentralen Autophagieproteinen (ATG5/7), sowie die kombinierte Therapie mit TVB-2640 und CQ in GBM-Zelllinien und in Tumortransplantaten organotypischer Hirnschnittkulturen ex vivo eingesetzt. Darüber hinaus untersuchen wir die therapeutische Wirksamkeit einer TVB-2640 Monotherapie und einer Kombinationstherapie von TVB-2640 mit CQ (vs. CQ-Monotherapie, vs. Placebo, vier Gruppen) in orthotopen GBM-Xenograft- und im syngenen Transplanationsmodell in der Maus. Zielparameter sind hierbei Überleben, Tumorwachstum, Histologie, kognitives Verhalten und lipidomische und metabolomische (polare Metaboliten) Profile der Tumoren. Da die Inhibition von FASN einen Hungerzustand in Tumoren induziert, werden wir Auswirkungen eines Lipidmangels hinsichtlich Lipidom/Metabolom, Auto/Lipophagie bei Patienten untersuchen, die an der ERGO3 Studie teilgenommen haben (Kollaboration mit dem Inst. für Neuroonkologie, FFM). Die ERGO3 Studie untersucht die potentiellen Auswirkungen des intermittierenden Fastens auf den GBM-Therapieerfolg. Wir planen die Etablierung von Mass Spectrometry Imaging (MSI) zur Visualisierung von Lipidgradienten in verschiedenen GBM-Arealen und umgebenden Hirngewebe. Gemeinsam werden diese Studien den potentiellen Nutzen einer FASN-Inhibition für die Behandlung des GBM aufzeigen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen