Enantioselektive Prototropie als wirksames synthetisches Werkzeug

• Antragstellerin: Lilla Koser
• Fachliche Zuordnung: Organische Molekülchemie - Synthese, Charakterisierung
• Förderung: Förderung von 2023 bis 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 528507886

Chirale Moleküle sind allgegenwärtig in der Natur. Auch viele Pharmazeutika sind chiral und deren Entwicklung ist von großer Bedeutung. Die Chiralität dieser biologisch aktiven Verbindungen ist entscheidend, da bei der Interaktion mit einer chiralen Umgebung (z. B. dem aktiven Zentrum eines Proteins) ein passendes (matched) Paar zu einer günstigen Wechselwirkung führt und mit einer gewünschten biologischen Aktivität einhergeht, während ein nicht passendes (mismatched) Paar zu keiner oder einer sogar unerwünschten biologischen Wirkung führt. Die 1,3-prototrope Verschiebung, bestehend aus den Elementarschritten Deprotonierung und der enantioselektiven Reprotonierung, bietet eine einfache Möglichkeit, aus einer prochiralen eine chirale Verbindung zu erhalten. In der Vergangenheit wurde dies durch harnstoffbasierte Katalysatoren mit einer basischen Aminfunktionalität ermöglicht. Durch die geringe Basizität dieser bifunktionellen Katalysatoren war die Substratauswahl insofern limitiert, dass die zu deprotonierende Position eine recht hohe Azidität aufweisen musste. Superbasische bifunktionelle Iminophosphorane (BIMP-Katalysatoren) sollen es nun ermöglichen, auch weniger azide Positionen zu deprotonieren und damit die 1,3-prototrope Verschiebung unreaktiver Substrate zu vermitteln. Im ersten Teil des Projekts sollen BIMP-Katalysatoren in Kombination mit unterschiedlichen Triebkräften (höhere Konjugation im Produkt, 1,3-Allylspannung oder Ringspannung) in der Synthese von anderweitig schwer zugänglichen chiralen Verbindungen angewendet werden. Zu diesen gehören chirale α,β-ungesättigte Lactame und Lactone, 1,3-disubstituierte Cyclobutane sowie offenkettige β,γ-ungesättigte Amide/Ester/Ketone und Sulfone. Zusätzlich wird angestrebt, eine Desymmetrisierungsreaktion von achiralen Verbindungen zu bewerkstelligen. Der zweite Teil des Projekts beschäftigt sich damit, die Transaminierung von nicht aktivierten Ketonen zu chiralen sekundären Aminen mit superbasischen BIMP-Katalysatoren zu etablieren. In der Natur wird eine enantioselektive 1,3-prototrope Verschiebung dazu genutzt, aus aktivierten α-Ketosäuren chirale Aminosäuren herzustellen. Es war bisher noch nicht möglich, eine enantioselektive Transaminierung für nicht aktivierte Ketone, beispielsweise zweifach alkylsubstituierte Ketone, zu etablieren. Da die intermediär gebildeten Imine nur schwach azide sind, lassen sie sich nicht durch übliche bifunktionelle Katalysatoren mit einer Aminfunktionalität deprotonieren. Superbasische BIMP-Katalysatoren sollen diese Deprotonierung bewerkstelligen und damit erstmals die Transaminierung von nicht aktivierten Ketonen mit hoher Enantioselektivität ermöglichen. Diese Methodiken sollen anschließend in der Synthese von biologisch aktiven Verbindungen angewendet werden.

• DFG-Verfahren: WBP Stipendium
• Internationaler Bezug: Großbritannien
• Gastgeber: Professor Dr. Darren J. Dixon