Das alternde Herz: Identifikation neuer Biomarker des Alterns und Evaluation neuer Behandlungsansätze

• Antragsteller: Dr. Daniel Reichart
• Fachliche Zuordnung: Kardiologie, Angiologie
• Förderung: Förderung seit 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 528598067

Seit Jahrzehnten nimmt die Lebenserwartung weltweit kontinuierlich zu. In Deutschland ist aktuell bereits jeder zweite älter als 45 Jahre, jeder fünfte über 66 Jahre – Tendenz steigend. Gleichzeitig stellt das Alter auch ein deutliches Risiko für chronische Leiden wie Krebs ebenso wie für neurodegenerative oder kardiovaskuläre Erkrankungen dar, wobei letztere dabei am häufigsten sind. Der Alterungsprozess des Herzens wird auf molekularer Ebene durch das Ungleichgewicht von schädlichen (z.B. DNA- oder epigenetische Veränderungen, zelluläre Seneszenz) und reparierenden Mechanismen hervorgerufen, wodurch es zu einem schrittweisen Verlust der zellulären Widerstandsfähigkeit und Integrität kommt. Dies führt schlussendlich zu einer erhöhten Vulnerabilität gegenüber Herzerkrankungen mit nachfolgender Herzdysfunktion. Trotz gleichen chronologischen Alters zweier Individuen, kann durch die heterogene Expression dieser molekularen Prozesse das Altern der beiden unterschiedlich schnell verlaufen; es resultieren somit zwei verschiedene biologische Alter. Bei der Einzelzell-RNA-Sequenzierung („single cell RNA sequencing“) wird das Genexpressionsmuster einzelner Zelle gemessen, was die Heterogenität der Zelltypen des Herzens mit hoher Sensitivität charakterisieren lässt. Um alle verschieden großen Herzzelltypen (insbesondere die Kardiomyozyten) abgreifen zu können, müssen vor den Einzelzellmessungen die Zellkerne („single nucleus RNA sequencing“, snRNA-seq) extrahiert werden. Mit Hilfe von snRNA-seq wurde zunächst das gesunde, später dann das erkrankte menschliche Herz kartografiert. In erkrankten Herzen mit systolischer Dysfunktion zeigte sich z.B. eine reduzierte Anzahl von Kardiomyozyten und ein sekretorischer Phänotyp der Fibroblasten, der die Fibrosierung im Herzen befördert und somit ein „adverse cardiac remodeling“ hervorruft. Neben der RNA-Messung – in einzelnen Zellnuklei oder direkt in Geweben – ist auch die gleichzeitige Darstellung der Chromatinöffnung auf Einzelzellebene möglich, was zusätzliche Einblicke in die epigenetische Regulation zulässt. Durch die Kombination der beiden Methoden soll nun das gesunden, alternde Herz des Menschen auf Einzelzellebene charakterisiert werden, um Alters-assoziierte Veränderungen der i) zellulären Komposition, ii) des Genexpressionsmusters und iii) des epigenetischen Musters darzustellen. So sollen molekulare Faktoren herausgestellt werden, die letztendlich die heterogenen Geschwindigkeit des biologischen Herzalterns bedingen; gleichzeitig sollen auch gemeinsame Merkmale des alternden und erkrankten Herzens eruiert werden. Hierzu werden Herzgewebe von gesunden Spendern verwendet und auf Einzelzellebene sequenziert. Die Ergebnisse werden mit alternden Wildtyp-Mäusen korreliert und validiert. Molekulare Signale, die Alters-assoziierte negative Effekte wie z.B. adverse cardiac remodeling“ triggern, sollen identifiziert und durch „small interfering“ RNAs (siRNAs) zunächst in vitro, später in vivo therapiert werden.

• DFG-Verfahren: Emmy Noether-Nachwuchsgruppen