Diarylethen-basierte photoschaltbare Peptide zur Hemmung der Autophagie in einer räumlich-zeitlich kontrollierbaren Weise

• Antragsteller: Dr. Serhii Koniev
• Fachliche Zuordnung: Biologische und Biomimetische Chemie
• Förderung: Förderung seit 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 528656466

Autophagie stellt sowohl den Treibstoff bereit, um Energie zu erzeugen, als auch Bausteine zur Erneuerung zellulärer Komponenten, wodurch die allgemeine Fitness einer Zelle gegenüber Nährstoffmangel und anderen Arten von Stress verbessert wird. Autophagiefehlfunktionen sind assoziiert mit einem großen Spektrum an Krankheiten, zu denen auch neurodegenerative Erkrankungen und Krebs zählen. In diesem Projekt schlage ich die Entwicklung eines spezifischen Autophagieinhibitors vor, dessen Aktivität durch Licht reguliert werden können soll. Der Inhibitor basiert auf dem helikalen Peptid ATG16L1 und ist abgeleitet von der Kontaktfläche der Protein-Protein-Interaktion (PPI) des ATG16L1/ATG12-ATG5-Komplexes. Diese PPI spielt eine wichtige Rolle bei der Elongation Phase der Autophagie. Die ATG16L1-Helix wird mit einem Diarylethenphotoschalter (DAE) verbunden, der es erlaubt die Inhibition durch Bestrahlung mit Licht einer definierten Wellenlänge An- bzw. Auszuschalten. Die durch den DAE ermöglichte Photoregulation des Inhibitors erlaubt dann die räumliche und zeitliche Kontrolle seiner Aktivität, wodurch off-target-Effekte bei in-vivo Anwendungen minimiert werden. Das Projekt begründet sich auf den bekannten Methoden der DAE-Kopplung an helikale Peptide und wird sich einerseits auf die Bestimmung des angemessenen molekularen Rahmen zur Autophagiekontrolle als auch auf die proof-of-principle Demonstration fokussieren. Der resultierende photoschaltbare Inhibitor hat das Potenzial in photopharmakologischen Anwendungen, genauer gesagt in der Krebstherapie, eingesetzt zu werden, bei der die Autophagieinhibition vorteilhaft ist.

• DFG-Verfahren: WBP Stelle