Struktur und Mechanismus der Tubulin-Tyrosin-Ligase

• Antragsteller: Professor Dr. Dirk Heinz
• Fachliche Zuordnung: Biochemie
• Förderung: Förderung von 2000 bis 2004
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 5287308

Gestalt, innere Struktur und Dynamik von Eukaryontenzellen werden durch das Zytoskelett bestimmt, das aus einem Netzwerk verschiedener Proteinfilamente, wie z.B. den Mikrotubuli (MT) besteht. MT sind hochdynamische Strukturen, die durch Selbstassoziation von aß-Tubulin-Dimeren entstehen. Die vielfältigen Eigenschaften der MT werden durch spezifische Interaktionen mit weiteren Proteinen sowie posttranslationale Modifikationen bestimmt. In diesem Zusammenhang ist die Tubulin-Tyrosin-Ligase (TTL) zu nennen, die im Zusammenspiel mit einer Carboxypeptidase die reversible Tyrosinierung des C-terminus von a-Tubulin katalysiert. Die TTL, deren Sequenz in Säugern hoch konserviert ist, ist eine Proteinligase, welche die tRNA-unabhängige Synthese einer a-Peptidbindung katalysiert. Da kürzlich gezeigt werden konnte, daß die Entfernung des TTL-Gens in Mäusen zu einem lethalen Phänotyp führt, sind Struktur-Funktionsuntersuchungen an dem ungewöhnlichen Enzym für das Verständnis der physiologischen Bedeutung der ungewöhnlichen MT-Modifikation von großem Interesse. Ziel des Projekts ist die Aufklärung der Raumstruktur der TTL sowie ihrer Komplexe mit einem inhibierenden Antikörperfragment bzw. mit C-terminalen Peptiden aus a-Tubulin durch Röntgenstrukturanalyse.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen