Aktivatoren der Calcium-vermittelten Chloridsekretion: Leitstrukturen für ein Mukoviszidosetherapeutikum

• Antragsteller: Professor Dr. Carsten Schultz
• Fachliche Zuordnung: Biochemie
• Förderung: Förderung von 2001 bis 2005
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 5287838

Membranpermeable Inositphosphatderivate haben geholfen, die intrazellulären Funktionen von einigen der vielen verschiedenen Inositphosphate besser zu verstehen. Wir konnten z. B. helfen, die Beteiligung von myo-Inosit-3,4,5,6-tetrakisphosphat [Ins(3,4,5,6)P4] und Phosphatidylinosit-3,4,5-trisphosphat [PtdIns(3,4,5)P3] an der Regulation der Chloridsekretion von Epithelzellen erstmalig zu zeigen. Mit Hilfe dieser Erkenntnisse sollen nun neue Wege beschritten werden, um einen Beitrag zur Entwicklung eines Therapeutikums gegen die tödliche Erbkrankheit Mukoviszidose zu leisten und die Fehlfunktionen der Epithelzellen hinsichtlich der Chloridsekretion zu korrigieren. Dazu sollen synthetische, bioverfügbare Antagonisten des Abschaltbotenstoffes Ins(3,4,5)P4 mit erweitertem Kohlenstoffgerüst dargestellt und mit Calcium-mobilisierenden Inositphosphaten am Zellmodell und an Patientengewebe an der MH Hannover erprobt werden. Ferner sollen bisher unbekannte Ins(3,4,5,6)P4bindende Proteine identifiziert werden, um ein rationelleres Design der Ins(3,4,5,6)P4-Antagonisten zu erlauben. Die physiologische Bedeutung einiger Inositphosphate wie Ins(3,4,5,6)P4 und Ins(1,4,5,6)P4 soll mit membranpermeablen Derivaten an Zellen wie Nierenepithelzellen und Thrombozyten bestimmt werden.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen