Aktivierende Mutationen des "Growth Hormone-Releasing Hormone"-Rezeptors: Molekulare Charakterisierung und pathophysiologische Bedeutung in somatotropen Hypophysenadenomen
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Aus der Hypophyse ausgeschüttetes Wachstumshormon besitzt neben seiner besonderen Rolle für das Körperwachstum eine Vielzahl von metabolischen Funktionen als Regulator des Kohlehydrat-, Protein- und Fettstoffwechsels. Es unterliegt dabei der Kontrolle durch Growth Hormone-Releasing Hormone, Ghrelin und Somatostatin. Die unkontrolliert gesteigerte Ausschüttung von Wachstumshormon führt zu dem charakteristischen Krankheitsbild der Akromegalie, das mit einer deutlich erhöhten Morbidität und Mortalität verbunden ist. Zum verbesserten Verständnis der Entstehungsmechanismen GH-sezernierender Hypophysenadenome wurde die Struktur an der Regulation beteiligter Rezeptoren charakterisiert und Mutationen der kodierenden Gene untersucht. Für den GHRH-Rezeptor konnten zwei Nukleotid-Alterationen beschrieben werden, wovon eine mit einer gesteigerten Stimulation des zentralen Signalmoleküls cAMP nach Bindung des Liganden GHRH verbunden ist, die andere sowohl mit erhöhten Basalspiegel als auch mit einer gesteigerten Stimulation nach Ligandenbindung. Die weiterführenden Experimente zur Charakterisierung der distalen Signalwege konnten jedoch bei diesen Mutationen keine Unterschiede nachweisen. Für die Somatostatin-Rezeptor-Subtypen 3 und 5 wurde eine erhebliche Komplexität der genomischen Struktur gezeigt. Besonders interessant ist der Nachweis von alternativen Promotoren, die in erheblichem Abstand zu der kodierenden Region lokalisiert sind und möglicherweise die Regulation der Rezeptorexpression in unterschiedlichen Geweben sowie durch sehr verschiedene Faktoren erlauben. Während für den Ghrelin-Rezeptor keine Mutationen in Hypophysenadenomen nachgewiesen wurden, fand sich für sst5 zumindest eine Nukleotid-Alteration mit einem Aminosäureaustausch. Während somit Mutationen des Ghrelin-Rezeptors keine Rolle in der Pathogenese somatotroper Adenome zu spielen scheinen, könnten Alterationen des an der GH-Regulation beteiligten Subtypen sst5 bedeutsam sein, wenngleich auch sehr selten. Die Charakterisierung spezifischer molekularer Marker wird in Zukunft möglicherweise eine genaue Vorhersage der individuellen Verlaufes bei diesen Erkrankungen erlauben, nicht zuletzt könnten nach Aufklärung der molekularen Mechanismen spezifische zelluläre Therapien entwickelt werden.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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(2002) Identification of an upstream pituitary-active promoter of human somatostatin receptor subtype 5. Endocrinology 143(7): 2626-2634
Petersenn S , Rasch AC, Böhnke C, Schulte HM
