Activating mutations of the GHRH-receptor: Molecular characterization and pathophysiological relevance in somatotropic pituitary adenomas

• Applicant: Privatdozent Dr. Stephan Petersenn
• Subject Area: Public Health, Healthcare Research, Social and Occupational Medicine
• Term: from 2001 to 2004
• Project identifier: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Project number 5288150

Wachstumshormon (GH) ist nicht nur ein wichtiger Regulator des Körperwachstums in der Entwicklungsphase, sondern auch an der Steuerung einer Vielzahl von Stoffwechselprozessen beteiligt. Die Produktion und Sekretion von GH wird eng durch die beiden hypothalamischen Hormone GHRH und Somatostatin kontrolliert. Dem Krankheitsbild der Akromegalie liegt eine unkontrollierte Ausschüttung von GH in die Zirkulation zugrunde, meist verursacht durch ein somatotropes Hypophysenadenom. Durch Charakterisierung der Pathogenese dieser gutartigen Tumoren soll versucht werden, prinzipielle Mechanismen der Tumorentstehung, der Regulation von GH, und der Funktion G-Protein gekoppelter Rezeptoren aufzuklären. In Vorarbeiten konnten in unserer Arbeitsgruppe erstmalig zwei Mutationen des GHRH-Rezeptors in 20 % der untersuchten Hypophysenadenome identifiziert werden, die zu einer Aktivierung des Rezeptors führen. Mit Hilfe der beantragten Mittel soll der Effekt dieser Mutationen auf intrazelluläre Signaltransduktion, Bindungsverhalten, und Zellproliferation untersucht werden. In einem transgenen Mäusemodell soll der Einfluß auf die Tumorentstehung in-vivo geprüft werden. Weiterhin soll der prinzipielle Einfluß der Mutationen auf die Funktionsweise G-Protein gekoppelter Rezeptoren getestet werden. Neben den beschriebenen Grundlagenstudien soll der Einfluss der Mutationen auf klinische Daten und Verlauf unter Therapie dokumentiert werden. Möglicherweise könen so dem behandelnden Arzt ergänzende Hinweise bezüglich Prognose und optimale Therapieform gegeben werden.

• DFG Programme: Research Grants