Die immunregulatorische Rolle von Häm in der Kolitis-assoziierten Karzinogenese (cKRK)

• Antragstellerin: Dr. Philippa Seika
• Fachliche Zuordnung: Allgemein- und Viszeralchirurgie
• Förderung: Förderung seit 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 528834928

Das Kolorektale Karzinom (CRC) ist durch eine hohe Inzidenz und Sterblichkeit charakterisiert, insbesondere im fortgeschrittenen Krankheitsstadium. Patienten mit chronischen entzündlichen Darmerkrankungen (IBD) haben ein erhöhtes Risiko für Darmkrebs. Chronische Entzündungen, z.b. Strahlenenteritis oder IBD, führen zu einer Freisetzung von Häm. Während freies Häm im Allgemeinen als pro-inflammatorisch angesehen wird, kann es auch eine modulierende Wirkung auf die Immunantwort haben. Das Gleichgewicht zwischen diesen pro- und antiinflammatorischen Effekten kann von verschiedenen Faktoren abhängen, darunter die Konzentration und die Dauer der Exposition gegenüber freiem Häm sowie der spezifische Kontext des inflammatorischen Reizes. Unsere Untersuchung basiert daher auf den folgenden Hypothesen: 1) Beschädigung der Kolon Epithelzellen durch Häm erfolgt aufgrund von der Interaktion von Häm mit G4 Sekundärstrukturen. Wir haben bereits gezeigt, dass Häm mit d(TTGAGG) Oligonukleotiden koordiniert, um Häm:G4 Komplexe zu bilden. G4-Strukturen finden sich in verschiedenen regulatorischen Regionen des Genoms, darunter Onkogen-Promotoren (z.B. Kras, c-myc) und sind mit der genomischen Stabilität, der Tumorentstehung und der Progression verbunden. Folglich, werden wir die pro-ongogene Rolle von Häm:G4-Komplexen in vitro definieren. 2) Bei der Entstehung verschiedener Entzündungskrankheiten ist bekannt, dass freies Häm eine pro-inflammatorische Wirkung hat und zur Pathogenese beiträgt. Es ist bekannt das reaktive Sauerstoffspezies (ROS) zur pro-inflammatorischen Wirkung von Häm beitragen. Unsere Daten zeigen, dass Häm auch durch direkte DNA Interaktion sowie der Modulation von Immunzellen pro-inflammatorisch wirkt. Der pro-inflammatorische Effekt von Häm wird nach der Eliminierung des Darmmikrobioms gemildert. Dies deutet darauf hin, dass Bakterien im Darmmikrobiom zur entzündungsfördernden Wirkung von Häm beitragen. Wir werden diese Mechanismen anhand eines etablierten Modells der Strahlenenteritis und der DSS-Kolitis untersuchen. 3) Wir haben gezeigt das Häm pro-ongogen in der Tumormikroumgebung (TMU) des Prostatakarzinoms wirkt. Insbesondere wird das Tumorwachstum durch Entstehung von Häm:G4-Komplexen und durch Häm bedingte Seneszenz von Immunzellen gefördert. Freies Häm kann die Funktion verschiedener Immunzellen wie Neutrophile, Makrophagen und dendritische Zellen modulieren, indem es ihre Zytokinproduktion, phagozytische Aktivität und Antigenpräsentation verändert. Makrophagen sind wichtig für die Eliminierung von freiem Häm, daher werden wir uns auf die Funktion der Makrophagen konzentrieren. Freies Häm kann ebenfalls durch Bindung an Hämopexin (Hx) und Abbau in der Leber, oder durch Häm-Oxygenase-1 (HO-1), eliminiert werden. HO-1 katalysiert den Abbau von Häm zu Biliverdin, Eisen und Kohlenmonoxid. Der verstärkte abbau von freiem Häm kann die Inzidenz von CAC bei Colitis vermindern.

• DFG-Verfahren: WBP Stipendium
• Internationaler Bezug: USA
• Gastgeberin: Professorin Dr. Barbara Wegiel