Erweiterung des antileukämischen Potenzials von HDAC-Inhibitoren in Kombinationstherapie mit Modulatoren des Ubiquitin-Proteasom-Systems (UPS).

• Antragsteller: Dr. Sanil Bhatia; Professor Dr. Thomas Kurz
• Fachliche Zuordnung: Pharmazie
• Förderung: Förderung seit 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 528968169

Die Erstlinientherapie der akuten myeloischen Leukämie (AML) besteht aus einer Kombination von Cytarabin und Anthracyclin. Trotz der Wirksamkeit dieser Kombination wurden Probleme hinsichtlich der Verträglichkeit und der Resistenz der Patienten gegenüber dieser Therapie beobachtet. Aufgrund dieser Einschränkungen werden derzeit neue Therapieschemata entwickelt. Histon-Deacetylase-Inhibitoren (HDACi) haben sich als vielversprechende epigenetische Therapieoption erwiesen, insbesondere bei der Behandlung von hämatologischen Krebserkrankungen und haben in frühen klinischen Studien mit rezidivierten/refraktären AML-Patienten ein positives Ansprechen gezeigt. Trotz ihres klinischen Potenzials sind reine pan-HDACi (wie Panobinostat) jedoch mit schweren Nebenwirkungen verbunden. Aufgrund der unzureichenden Wirksamkeit als Monotherapie und der Resistenzentwicklung können HDACi nicht ohne einen Kombinationspartner eingesetzt werden. Daher haben wir uns auf die Entwicklung von klassenspezifischeren HDACi wie z.B. HDACi der Klasse I, IIb, HDAC-PROTACs und auf die Suche nach neuen synergistischen Kombinationen für rezidivierte/refraktäre Leukämie konzentriert. Strukturelle Optimierungen führten zu einem verbesserten HDACi der Klasse I/IIb, dem Alkoxyamid LAK41 (8a), welches eine stärkere antileukämische Aktivität aufweist als der klinische Kandidat Ricolinostat. Die vielversprechendsten Kombinationen wurden zwischen HDAC-Inhibitoren und Ubiquitin-Proteasom-System (UPS)-Modulatoren gefunden. Darüber hinaus wurde ein vergleichsweise stärkerer Synergismus zwischen der Kombination des HDAC-Inhibitors LAK41 (8a) und den Proteasom-Inhibitoren Bortezomib und Carfilzomib gegen AML-Leukämiezellen als gegen Zellen der akuten lymphatischen Leukämie (ALL) festgestellt. Um unseren Leitkandidaten LAK41 (8a) weiter zu optimieren, schlagen wir daher vor, (i) verbesserte Analoga von LAK41 (8a) zu synthetisieren; (ii) nicht-peptidische HDAC-Proteasom-Inhibitoren mit dualer Wirkung zu entwickeln; (iii) die Entwicklung von HDAC-PROTACs die auf die HDAC-Klassen I und IIb abzielen; (iv) die Selektion der aktivsten Vertreter; (v) die biologische in vitro- und (vi) in vivo-Bewertung der entwickelten HDACi in Bezug auf ihre antileukämische Aktivität, insbesondere gegen AML.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen