Aufklärung der Rolle der Interaktion zwischen Siglecs und ihren Liganden für die Immunzellregulation durch superhochauflösende Mikroskopie und Einzelmolekül-/Einzelpartikelverfolgung

• Antragsteller: Dr. Leonhard Möckl
• Fachliche Zuordnung: Biophysik ; Immunologie
• Förderung: Förderung seit 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 529257351

Siglecs sind eine Familie von Rezeptoren, die vor allem auf der Oberfläche von Immunzellen zu finden sind. Sie binden sialylierte Spezies, die zusammen als "Sialom" bezeichnet werden. Die meisten Siglecs weisen intrazelluläre inhibitorische Domänen auf, die die Aktivität der Immunzellen verringern, wenn Siglec-Liganden gebunden werden. Die Interaktion mit Liganden kann in cis (auf derselben Zelle) oder in trans (Siglec und Siglec-Ligand auf verschiedenen Zellen) erfolgen. Beide Modi sind für die physiologische Regulierung des Immunsystems von entscheidender Bedeutung. Darüber hinaus sind trans-Wechselwirkungen eine Schlüsselstrategie, die von Krebszellen genutzt wird, um der Immunantwort zu entgehen. Kürzlich konnte ich zeigen, dass sowohl cis- als auch trans-Wechselwirkungen von Siglec-7 mit dem neu identifizierten Liganden CD43 zu einer erheblichen Reorganisation von Siglec-7 auf der NK-Zellmembran führen, was wiederum die Aktivität der NK-Zellen reguliert. Dies lieferte erste mechanistische Zusammenhänge zwischen der Siglec-Organisation und der Aktivität von Immunzellen. Trotz dieser ersten Erkenntnisse fehlt uns derzeit ein umfassendes Bild des funktionalen Zusammenspiels zwischen der Glycosylierung der Zelloberfläche, der Organisation von Siglecs und der globalen Immunzellaktivität. Dies gilt insbesondere für die cis-Interkation zwischen Siglecs und Siglec-Liganden, sowohl auf nicht stimulierten wie auch auf aktivierten Immunzellen. Das vorgeschlagene Projekt wird diese zentrale Forschungslücke schließen. Aufbauend auf meiner bisherigen Expertise werden wir modernste superhochauflösende Mikroskopiemethoden einsetzen, um die räumliche Organisation und die zeitliche Dynamik von Siglecs in Abhängigkeit von der Präsentation sialylierter cis-Liganden zu untersuchen. Diese Untersuchungen werden mit funktionellen Tests der Immunzellaktivität kombiniert werden. Mit diesem integrierten Ansatz werden wir das mechanistische Zusammenspiel zwischen der Organisation und Dynamik von Siglecs auf der Zellmembran, der Präsentation von Siglec-cis-Liganden und dem globalen Zustand von Immunzellen aufdecken.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen