Untersuchungen zur Rolle des IGF-I-Rezeptors bei der Tumorentstehung am Beispiel des Nebennierenrindenkarzinoms

• Antragsteller: Professor Dr. Matthias Max Weber
• Fachliche Zuordnung: Endokrinologie, Diabetologie, Metabolismus
• Förderung: Förderung von 1996 bis 2002
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 5294204

Nebennierenrindencarcinome weisen eine erhöhte Expression von insulinähnlichen Wachstumsfaktoren (IGF-II), IGF-Bindungsproteinen (IGFBP-2) und IGF-Rezeptoren (IGF-I-Rezeptor) auf [1-5]. Die bisherigen von der DFG geförderten Untersuchungen zeigten, daß die Überexpression des IGF-I-Rezeptors in Y1-Nebennierenrindenzellen zu einem signifikant stärkeren IGF-stimulierten Zellwachstum führt und den antiproliferativen Effekt von ACTH in vitro antagonisiert [6]. Untersuchungen an IGF-transgenen Mäusen ergaben, daß die postnatale Überexpression von IGF-II mit vergrößerten Nebennierenrinden und höheren Corticosteronspiegeln einhergeht. Dies ist auf den mitogenen Effekt von lokal überexprimiertem IGF-II in der Nebennierenrinde der transgenen Mäuse zurückzuführen. Im zweiten, zur Begutachtung vorliegenen Teil des Forschungsvorhabens ist geplant, die Rolle des IGF-I-Rezeptors bei der Entstehung und Therapie von Nebennierenrindentumoren an zwei in vivo Modellen zu untersuchen. Im Nacktmausmodell soll (i) die Tumorgenität von IGF-I-Rezeptorüberexprimierten Y1-Zellen im Vergleich zu untransfizierten Y1-Zellen erfaßt werden. Im transgenen Mausmodell soll (ii) der Einfluß einer lokalen Überexpression von IGF-I-Rezeptoren auf Morphologie, Steroidsekretion und Tumorentstehung der Nebenniere untersucht werden. Weiterhin soll (iii) durch Kreuzung von IGF-II und IGF-I-Rezeptor-transgenen Mauslinien die Bedeutung einer gleichzeitigen Überexpression von IGF-II und IGF-IRezeptor in der Nebenniere erfaßt werden, und (iiii) durch Überexpression der von uns entwickelten dominant negativen IGF-I-Rezeptormutante in einer transgenen Maus Hinweise für mögliche gentherapeutische Ansätze gewonnen werden.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen