Antikörper Leichtketten auf amyloidogenen Abwegen: Erkenntnisse über systemische Amyloidose durch Molekulardynamik Simulationen

• Antragstellerin: Professorin Nadine Schwierz, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Biophysik ; Statistische Physik, Nichtlineare Dynamik, Komplexe Systeme, Weiche und fluide Materie, Biologische Physik
• Förderung: Förderung seit 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 529538247

Amyloid Leichtketten Amyloidose, kurz AL Amyloidose, ist eine seltene aber häufig tödliche Erkrankung. Die Krankheit wird durch Fehlfaltung von freien Antikörper Leichtketten in Amyloid-Fibrillen hervorgerufen, die sich in Organen ablagern und letztlich zu deren Schädigung und Versagen führen können. Trotz der Bedeutung gibt es bislang keine pharmakologische Behandlungsmöglichkeit und die Faktoren, die zur Fehlfaltung der Leichtketten führen, sind bislang weitgehend unbekannt. Um Fortschritte in der Früherkennung und Behandlung zu machen, ist ein detailliertes Verständnis auf molekularer Ebene unbedingt erforderlich. Molekulardynamik Simulationen bieten vielversprechende Möglichkeiten, indem sie den Verlauf der Fehlfaltung mit atomarer Genauigkeit auflösen und die grundlegenden Wechselwirkungen, die die Leichtketten amyloidogen machen, entschlüsseln. Allerdings gibt es bislang kein systematisches computergestütztes Vorgehen, um die verursachenden Faktoren der Fehlfaltung und Auslöser der tödlichen Erkrankung zu identifizieren. Um diese Lücke zu schließen, möchten wir vielversprechende Ansätze aus modernsten Simulationsverfahren identifizieren und anwenden. Die computergestützten Modelle basieren auf einem kürzlich erfassten, umfassenden Datensatz für patientenbasierte amyloidogene Leichtketten, der durch Kryo-Elektronenmikroskopie, NMR Spektroskopie und Fibrillwachstums-Experimente von unseren Kollaborationspartnern erstellt wurde. Durch Proteindesign am Computer entwickeln wir Modelle für den fehlgefalteten Fibrillzustand und den nativen Zustand basierend auf den patienteneigenen amyloidogenen Proteinstrukturen. In jedem Modell fügen wir systematisch Punktmutationen und posttranslationale Modifikationen ein, so dass insgesamt mehr als 40 potentiell krankheitsverursachende Modifikationen getestet werden können. Anschließend quantifizieren wir den Beitrag jeder Modifikation zur Fibrill-Bildungsfähigkeit, zur nanomechanischen Stabilität und zur Wachstumskinetik, indem wir atomistische Molekulardynamik Simulationen, leistungsfähige Sampling Techniken und effiziente Freie Energie Berechnungen kombinieren. Die hier vorgeschlagene Arbeit ermöglicht es, molekulare Einblicke aus atomistischen Simulationen mit dem pathologischen Verlauf der AL Amyloidose zu verknüpfen. Wir erwarten, dass die vorgeschlagene systematische computerbasierte Methodik es uns ermöglicht, die Schlüsselinteraktionen zu identifizieren und die molekulare Ursache der Fehlfaltung genau zu entschlüsseln. Die Erkenntnisse auf molekularer Ebene können dann als Grundlage für verbesserte Diagnostik und neue Behandlungsansätze dienen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen