YAP-Re-expression für Betazell-Regeneration; beta-reYAP

• Antragstellerin: Dr. Kathrin Maedler, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Endokrinologie, Diabetologie, Metabolismus
• Förderung: Förderung seit 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 529558957

Typ-1 (T1D) und Typ-2-Diabetes (T2D) sind auf einen Verlust funktioneller β-Zellen in der Bauchspeicheldrüse zurückzuführen. Ein wichtiges therapeutisches Ziel ist es, funktionelle β-Zellen bei Patient:innen mit Diabetes wiederherzustellen und zu erhalten; dabei stellt die Etablierung der β-Zell-Regenerationsfähigkeit einen attraktiven therapeutischen Ansatz dar. In diesem Projekt wollen wir YAP, Aktivator im Hippo-Signalweg, als Werkzeug zur β-Zell-Regeneration etablieren. Wie der Name "Hippo" (Nilpferd) vermuten lässt, reguliert dieser Signalweg die Zell- und Organgröße während der Embryonalentwicklung. YAP ist vorhanden in präpankreatischen Zellen, die eine hohe Wachstums- und Proliferationsfähigkeit haben. Zum Zeitpunkt der Entstehung der β-Zelle wird YAP jedoch plötzlich ausgeschaltet, was mit einer extrem niedrigen Proliferationsrate einhergeht. Wir haben die robuste pro-proliferative und anti-apoptotische Funktion von YAP in humanen β-Zellen, zusammen mit der Erhaltung der Insulinsekretionsfunktion und der β-Zell-Identität, bereits untersucht. β-Zell-spezifische YAP-überexprimierende Mäuse zeigten eine bemerkenswerte Induktion der β-Zell-Proliferation und β-Zellmasse. In diesem Projekt wollen wir (1) die spezifischen Stadien der YAP-induzierten β-Zell-Regeneration/Funktionalität in vitro (isolierte menschliche Inseln) und in vivo bestimmen. Wir werden feststellen, ob YAP-Reexpression in der Lage ist, eine β-Zellproliferation und eine Vergrößerung der Inselzellmasse zu induzieren und die Glukosehomöostase in vivo in Mäusen mit schwerem Diabetes zu korrigieren. (2) Auf Grundlage unserer Erkenntnisse werden wir ein pharmazeutisches Werkzeug etablieren, den YAP/TAZ-TEAD-Aktivator TT-10, der bereits großes Potenzial für β-Zell-Proliferation gezeigt hat. Dieser Effekt wird in vitro und in vivo weiter mechanistisch charakterisiert, um eine β-Zell-Regenerationstherapie zu etablieren. (3) Um YAP als sicheres Werkzeug zur Regeneration von β-Zellen zu nutzen, muss man dessen Mechanismen verstehen und die "Transkriptionssignatur" von YAP-β-Zellen identifizieren. Damit wird die zelluläre YAP-Expression mit Zellzyklus- und Überlebensgenen sowie mit der Funktionalität und Reife der β-Zellen in den Pankreasinseln korreliert und die Sicherheit eines potentiellen pharmakologischen Targets überprüft. Mit unserer Strategie der transienten YAP-Expression in reifen β-Zellen erwarten und hoffen wir, am Ende dieses Projekts ein effizientes Werkzeug für die kontrollierbare und anpassbare Regeneration von β-Zellen für die Diabetestherapie zu haben. Die Expression von YAP wird β-Zellen für eine kurze Zeit in einen seltenen pro-β-ähnlichen Zelltyp verwandeln, der noch funktionell, aber zur Proliferation fähig ist. Mit diesen Untersuchungen hoffen wir, β-Zellen in der Bauchspeicheldrüse, Insulinsekretion und Normoglykämie bei T1D und T2D wiederherstellen zu können.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Internationaler Bezug: Israel
• ausländischer Mitantragsteller: Professor Dr. Dan Mishmar