Phänotypische und funktionelle Analyse von CD4+ T-Zell-Populationen mit Hinblick auf die Bedeutung dieser Zellen in der Pathogenese der rheumatoiden Arthritis
Final Report Abstract
T-Zellen, insbesondere CD4+ T-Zellen, sind in der Pathogenes von entzündlich rheumatischen Erkrankungen von großer Bedeutung. Sie lenken das Entzündungsgeschehen gegen die körpereigenen Strukturen in den Gelenken und verantworten so die charaktersitische Zerstörung von Knorpel und Knochen, z.B. bei der rheumatoiden Arthritis. Neuere Erkenntnisse haben ergeben, dass bestimmte CD4+ T-Zellen an der Kontrolle einer Entzündungsreaktion beteiligt sind. Diese Zellen werden als regulatorischen T-Zellen bezeichnet. Regulatorischen T-Zellen können eine Immunreaktion z.B. gegen körpereigene Gewebe verhindern oder beenden. Im Verständnis der Pathogenese entzündlich rheumatischer Erkrankungen spielen diese regulatorischen T-Zellen eine besondere Rolle, denn man geht heute davon aus, dass eine eingeschränkte Funktion von regulatorischen T-Zellen die Immunreaktion der rheumatoiden Arthritis erst ermöglicht und damit den wichtigsten pathogenetischen Mechanismus der Erkrankung darstellt. In den hier geförderten Arbeiten sollte zunächst die Funktion von regulatorischen T-Zellen bei der rheumatoiden Arthritis analysiert werden. Während für die Analyse von regulatorischen T-Zellen von gesunden Individuen Verfahren existieren, mit denen zuverlässig homogene Zellpopulationen isoliert werden können, stellte sich heraus, dass diese Verfahren für die Isolation von regualtorischen Zellen aus Patienten mit systemischen Entzündungsreaktionen ungeeignet sind. Die Arbeiten zu diesem Ziel konnten daher nicht abgeschlossen werden. In einem zweiten Ziel sollte ünberprüft werden, ob ein bestimmtes Allel des Gens für den Interleukin-4 Rezeptor einen Risikofaktor für früh-erosive Verläufe der rheumatoiden Arthritis darstellt. In einer während der ersten Förderperiode entstandenen Arbeit konnten wir dieses Allel als Risikoallel an einer Kohorte ovn 471 Patienten identifizieren. In der zweiten Förderperiode konnten die Ergebnisse an Hand einer internationalen, mehr als 1000 Patienten umfassenden Früharthritis-Kohorte prospektiv bestätigt werden. Bei der Suche nach der Ursache eines solchen Zusammenhanges zwischen dem Interleukin-4 Rezeptor-Allels und aggressiven Krankheitsverläufen konnten wir dann zeigen, dass dieses Allel im Gegensatz zum Wildtypallel die Entstehung einer bseonders potenten entzündungsfördernden T-Zell-Population nicht verhindert. Die agressive Entzündung bei bestimmtem Patienten mit rheumatoider Arthritis mag daher auf eine genetische Variante im Interleukin-4 Rezeptor zurückzuführen sein. Um diese Hypothese zu überprüfen, sollte die Bedeutung des Interleukin-4 Rezeptors in verschiedenen Mausmodellen von Entzündungsreaktionen analysiert werden. Dieses Ziel konnte nicht verfolgt werden, weil nach Umzug der Arbeitsgruppe ein kontinuierliches Arbeiten mit den Tieren nicht mehr möglich war.
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