Konsequenzen des FT-dynein-2 gesteuerten ziliären Proteintransports für die Skelettentwicklung

• Antragstellerin: Dr. Miriam Schmidts
• Fachliche Zuordnung: Zellbiologie ; Allgemeine Genetik und funktionelle Genomforschung
• Förderung: Förderung seit 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 503306912

Zilien repräsentieren tubulin-basierte Antennen-artige Strukturen und sind an der Oberfläche der meisten Wirbeltierzellen zu finden.-zellen. Ziliäre Proteine werden im Zytosol produziert und zu Zilien transportiert und anschließend ins Zilium importiert und auch wieder exportiert. Proteinimport und –export sowie intraziliärer Proteintransport entlang des Axonems wird durch den sogenannten intraflagllaren Transport (IFT) ermöglicht. IFT ist dynamisch reguliert, um eine rasche Anpassung an wechselnde zelluläre Bedürfnisse, einschließlich Zilien-Auf- und –Abbau und ziliäre Signaltransduktion mit schnell zu wechselnder IFT Protein-Fracht zu ermöglichen. Wir und andere haben defekte dynein-2 Motorkomponenten sowie defekte IFT-Komponenten als Hauptursache für ziliäre Chondrodysplasien identifiziert. Hierbei handelt es sich um rezessive vererbte angeborene Erkrankungen mit Fehlbildungen im Skelettsystem, die zu einer hohen Letalität führen. Während IFT-vermittelte intraziliäre Proteindynamik unbestreitbar eine essentielle Rolle für zelluläre Differenzierung, Zellerhalt und Zellüberleben spielt, ist die individuelle Funktion einzelner IFT-Komponenten für die Säugetierentwicklung weiterhin unklar. Dies resultiert unter anderem aus der essentiellen Funktion des Ziliums als Struktur und der Tatsache, dass knockout von IFT- oder dynein Genen zum kompletten Verlust des Ziliums führen. Dies verhindert eine Analyse individueller Proteinfunktionen in derartigen Modellen. Insbesondere ist weiterhin unklar, welche Funktion individuelle IFT-dynein-Komplex-Komponenten für die ziliäre Proteindynamik, zelluläre Identität und gewebsspezifische Differenzierung sowie extrazelluläre Matrixausbildung in Knorpelzellen spielen und wie die Funktion einzelner Komplexpartner die Skelettentwicklung beeinflusst. In diesem Projekt werden wir daher die Funktion individueller IFT-/dynein-2 Komplexkomponenten für die Regulation des ziliären Proteintransports sowie Zilien-Auf- und Abbau sowie in der Chondrozyten-Differenzierung und Entwicklung des Skelettsystems analysieren. Hierzu benutzen wir Modellsysteme mit hypomorphen humanen Krankheitsallelen. Dies wird zusätzlich zu einem besseren biologischen Verständnis der ziliären Proteindynamik hoffentlich in der Zukunft auch Eintrittspunkte für neue therapeutische Therapieansätze für ziliäre Skeletterkrankungen aufzeigen.

• DFG-Verfahren: Forschungsgruppen
• Teilprojekt zu: FOR 5547: Entschlüsselung der Rolle der primären Ziliendynamik in der Gewebeorganisation und -funktion