Dynamik von Primär-Zilien in der Entwicklung des Gangnetzes der Bauchspeicheldrüse

• Antragstellerinnen / Antragsteller: Professor Dr. Benjamin M. Friedrich; Professorin Dr. Anne Grapin-Botton
• Fachliche Zuordnung: Zellbiologie ; Biophysik ; Entwicklungsbiologie
• Förderung: Förderung seit 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 503306912

Für eine Untergruppe von Ziliopathien wurden Zysten in der Bauchspeicheldrüse beschrieben, doch die Funktion primärer Zilien in der Bauchspeicheldrüse ist unklar, insbesondere im Fötus, wenn die zystischen Phänotypen angelegt werden. Während der Embryonalentwicklung werden die Wände des Gangnetzes der Bauchspeicheldrüse durch Vorläufer der exo- und endokrinen Zellen gebildet, die zu diesem Zeitpunkt allesamt primäre Zilien aufweisen. Das Gangnetzwerk erfährt zu diesem Zeitpunkt einen Umbau von einem dichten Netzwerk hin zu einer Baumstruktur, welche für den Flüssigkeitstransport optimiert ist, sehr wahrscheinlich instruiert durch die lokalen Flussrate im Netzwerk. Ausgehend von vergleichbaren Systemen vermuten wir, dass die primären Zilien auf den Vorläuferzellen Flüssigkeitsströmungen wahrnehmen und so eine wesentliche Rolle beim Gestaltwandel des Gangnetzwerkes der Bauchspeicheldrüse während der Embryonalentwicklung spielen. Mit Hilfe des komplementärem Fachwissen über die Entwicklung der Bauchspeicheldrüse (Grapin-Botton) und mathematischen Modellierung (Friedrich) schlagen wir vor, die Bauchspeicheldrüse als Modell für die Dynamik primärer Zilien bei der Morphogenese von Transportnetzwerken auf verschiedenen Zeitskalen zu verwenden. Auf der Sekunden-Skala werden wir untersuchen, ob Zilien in den Bauchspeichelgängen Strömungssensoren sind, und hierzu quantitative Input-Output-Beziehungen charakterisieren, die die Amplitude sowohl von gleichförmigen als auch von oszillierenden externen Flüssigkeitsströmen mit der zeitabhängigen Signalgebung der Zilien, insbesondere Kalziumsignalen, in Beziehung setzen. Wir vermuten, dass die Wahrnehmung von Flüssigkeitsströmung zu Veränderungen im Zilienproteom führt, wie sie für die Wahrnehmung chemischer Signale beobachtet wurde, was wir mithilfe von Proximity Labelling mit NPHP3 als Köder untersuchen wollen. Auf der Zeitskala von Tagen werden wir systematisch den Anteil von Zellen mit Zilien, sowie deren Länge und Ausrichtung untersuchen, um festzustellen, ob sich das Vorhandensein und die Länge der Zilien mit Entwicklungsstadium, Gang-Durchmesser, oder Position im Gangnetzwerk ändern. Schließlich werden wir die Erkenntnisse über Zilien-Strömungssensorik in der Bauchspeicheldrüse mit dem physiologisch relevanten Prozess des Gestaltwandels des Gangnetzes während der Embryonalentwicklung in Beziehung setzen. Hierzu werden wir in vivo den intrinsischen Fluss in Bauchspeicheldrüsen-Explanten messen sowie Bauchspeicheldrüsen-Organoide mit mikrofluidischen Flüssigkeitsströmen durchfließen, um zu verstehen, ob und wie Flüssigkeitsströmungen den lokalen Umbau der Gangnetzwerke instruieren. Zusammengenommen wird unsere Arbeit ein mechanistisches Verständnis der Strömungssensorik primärer Zilien in der Bauchspeicheldrüse liefern. Darüber hinaus werden unsere Ergebnisse die Grundlage bilden, um Auswirkungen einer gestörten Signalübertragung in Zilien der Bauchspeicheldrüse bei diverses Ziliopathien zu entschlüsseln.

• DFG-Verfahren: Forschungsgruppen
• Teilprojekt zu: FOR 5547: Entschlüsselung der Rolle der primären Ziliendynamik in der Gewebeorganisation und -funktion