Expression und Regulation von ß-catenin beim Magenkarzinom unter Berücksichtigung der Rolle von APC und der Protein Phosphatase 2A

• Antragsteller: Professor Dr. Matthias Ebert
• Fachliche Zuordnung: Gastroenterologie
• Förderung: Förderung von 2001 bis 2006
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 5296926

Die genetischen und molekularen Veränderungen, die der Pathogenese des Magenkarzinoms zugrunde liegen werden derzeit intensiv untersucht. Inzwischen konnten mehrere Mechanismen der Aktivierung von Onkogenen, z.B. K-sam oder c-met Amplifikation, und Inaktivierung von Tumorsuppressorgenen, z.B. TP53 und APC, beim Magenkarzinom nachgewiesen werden. Zudem lassen sich in einer Subgruppe von Magenkarzinom Mikrosatelliteninstabilitäten nachweisen. Untersuchungen unserer eigenen Gruppe zeigen Alterationen der Expression des Cadherin-catenin Komplexes bei diesen Tumoren. Wenngleich die Expression von E-cadherin bzw. a-catenin beim Magenkarzinom vermindert ist, ist die Expression von b-catenin in einer Subgruppe von Magenkarzinomen erhöht. Die Mechanismen der aberranten Expression sind unbekannt, wenngleich erste eigene Untersuchungen auf einen Zusammenhang zwischen APC Genmutationen und erhöhter b-catenin mRNA Menge im Magenkarzinom hinweisen. b-catenin vermittelt jedoch nicht nur die zelluläre Adhäsion im Komplex mit E-cadherin und a-catenin, sondern ist auch Teil des Wnt-Tcf-Signaltransduktionsweges. Das APC-Protein, in Kooperation mit GSK-3b, vermittelt die Degradation von b-catenin und kontrolliert damit die intrazelluläre Menge des b-catenin Proteins. Die Protein Phosphatase 2A (PP2A) ist eine intrazelluläre Serin-Threonin Protein Phosphatase, die andererseits über Dephosphorylierung die Aktivität des Wnt-bcatenin-Tcf-Komplexes zu regulieren vermag. Ziel dieses Projektes ist die Analyse der Expression und der molekularen Mechanismen der Regulation von b-catenin beim Magenkaerzinom unter Berücksichtigung der Rolle von APC und PP2A.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen