Häm-vermitteltes persistierendes Training des angeborenen Immunsystems (HIPI)

• Antragsteller: Professor Dr. Sebastian Weis
• Fachliche Zuordnung: Immunologie ; Medizinische Mikrobiologie und Mykologie, Hygiene, Molekulare Infektionsbiologie
• Förderung: Förderung seit 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 529734013

Innate Immune Training (TRIM) beschreibt lang-anhaltende Adaptationen der angeborenen Im-munität. Diesen liegen transkriptionelle und epigenetische Veränderungen von myeloischen Zellen und ihren Vorläufern im Knochenmark zugrunde und führen zu einer verstärkten Immunantwort auf nachfolgende Infektionen. Es wird vermutet, dass TRIM das angeborene Immunsystem vorbereitet, um auf erneute Infektionen effizienter zu reagieren. Die Zellen des angeborenen Immunsystems unterscheiden jedoch nicht ausschließlich zwischen "fremd" und "eigen". Stattdessen reagieren sie auch auf die Anwesenheit von Molekülen, die vom Wirtsorganismus stammen. Bestimmte wirtseigene Moleküle können die angeborene Immunität aktivieren und eine Entzündungsreaktion auslösen. Diese werden als schadens- oder gefahrenassoziierte molekulare Muster (DAMPs) oder "Alarmine" bezeichnet. Während einer Infektion wird extrazelluläres "labiles" Häm aus geschädigten roten Blut- oder Parenchymzellen freigesetzt und agiert als prototypisches Alarmin. Unsere Vorarbeiten belegen, dass das eisenhaltige Molekül Häm zu TRIM führen kann. Wir konnten zeigen, dass dieses Häm-Training durch SYK und JNK Aktivierungen vermittelt wird. Es kann die Resistenz gegen Sepsis fördern und steht im Zusammenhang mit der Expansion sich selbst erneuernder hämatopoetischer Stammzellen, sowie mit dem Auftreten einer spezifischen myeloischen Zellpopulation. Aus diesem ersten Satz von Daten ergeben sich mehrere weitere grundlegende Fragen, die mit diesem Antrag angegangen werden sollen. Das Projekt besteht aus drei Arbeitspaketen (AP), die wir teilweise parallel untersucht werden. In WP 1 wollen wir die molekulare Regulation, die dem peripheren Häm-TRIM in vitro zugrunde liegt, weiter untersuchen und herausfinden, ob ein Häm-bindender Rezeptor für die Ausbildung verantwortlich ist oder, wie Häm die SYK-Aktivierung direkt fördert. In AP 2 werden wir den epigenetischen Häm-"Fingerabdruck" in vitro charakterisieren und herausfinden, wie lange die Häm-TRIM anhält und ob es reversibel ist. In WP 3 wollen wir nachweisen, dass die zentrale Häm-Ausbildung in vivo in hämatopoetischen Stammzellen dauerhaft eingeprägt ist. Zur Untersuchung unserer Hypothese werden wir diverse molekulare Untersuchungen durchführen, die chemischen Inhibitoren, Gene Editing und Pull-Down-Assays einschließen. Wir werden Histon-Modifikationen und DANN-Methylierung mit Hilfe eines breiten Repertoires an molekularen Techniken wie Dot blot, Western blot und Sequenzierung untersuchen. Außerdem werden wir Tierversuche über einen Zeitraum von bis zu einem Jahr durchführen und die Auswirkungen des Häm-induzierten TRIM invasiv und nicht-invasiv messen. Wir werden Knochenmarktransplantationen durchführen, um die Prägung des Häm-Trainings in den verschiedenen Kompartimenten zu untersuchen. Unsere Ergebnisse liefern grundlegende Einblicke in die molekulare Regulation und deren physiologische Bedeutung des Häm-induzierten TRIMs.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Internationaler Bezug: Australien, Brasilien
• Kooperationspartner: Boris Novakovic, Ph.D.; Professor Dr. Marcelo Torres Bozza