Effekte eines überzähligen X-Chromosoms auf die Funktionen der somatischen Hodenzellen

• Antragsteller: Dr. Joachim Wistuba
• Fachliche Zuordnung: Reproduktionsmedizin, Urologie
• Förderung: Förderung seit 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 529805509

Das Klinefelter Syndrom (KS, 47,XXY) ist die häufigste männliche Chromosomenaberration, die Hypogonadismus und Unfruchtbarkeit verursacht und routinemäßig mit Androgenen behandelt wird. Bis zu 50 % der Patienten zeigen Restspermatogenese, die durch die Verabreichung von Testosteron (T) gefährdet ist. Die somatischen Hodenzellen sind ebenfalls verändert: Es liegt eine Leydigzell (LZ)-Hyperplasie vor und obwohl die intratestikulären T-Spiegel normal sind, sind die Serum-T-Spiegel erniedrigt, wozu wahrscheinlich eine gestörte Hodendurchblutung beiträgt. Die fokale Spermatogenese belegt, dass XXY Sertolizellen (SZ) eine Keimzellnische (KZ) formen und deren Differenzierung unterstützen können, ihre Physiologie aber ist verändert. Auch peritubuläre Zellen (PZ) sind funktionell wichtig und ihre Rolle bei der testikulären Degeneration im KS wird wohl unterschätzt. Übergeordnetes Ziel ist hier, die somatischen Zellen im Hoden unter dem Einfluss eines überzähligen X-Chromosoms zu untersuchen. Wir werden systemische Effekte an unserem 41 XXY* Mausmodell untersuchen und haben klinische Daten, DNA und Hodenbiopsien von mehreren hundert Patienten und Kontrollen gesammelt, um die Übertragung der Ergebnisse zu ermöglichen. Auch erhöhte Werte des luteinisierenden Hormons (LH) reichen nicht für eine normale T Antwort aus, wahrscheinlich aufgrund eines verminderten testikulären Transports des großen LH-Moleküls. Die LH-Rezeptor (LHR) Stimulation durch einen Agonisten könnte die LH-Wirkung erhöhen, so die Steroidantwort verstärken und das Serum-T normalisieren. In Vorarbeiten an isolierten LZ von XXY*-Mäusen und Kontrollen zeigte sich, dass i) der Agonist hochaktiv ist und ii) XXY* LCs stärker reagierten. Wir haben zudem in einer murinen 41,XXY*-Hodenorgankultur bestätigt, dass der Agonist die endokrine Signalgebung verbessern kann, Dies ist nun in vitro (menschliches Hodengewebe) und in vivo (41,XXY*-Mäuse) zu überprüfen. Die erwarteten Ergebnisse können zu einer Behandlung führen, die die endogene T-Produktion stimuliert und so fokale Spermatogenese schützt. Einzelzell-RNA-Sequenzierungen (scRNAseq) zeigen die Beteiligung von SZ an der Hodendegeneration. PZ spielen eine Rolle für fokale Spermatogenese und beschleunigte Fibrose. PZ und SZ sind von der Erkrankung betroffen, was u.U. die Phase begrenzt, in der sie fokale Spermatogenese unterstützen können. Wir werden dies durch intratestikuläre KZ-Transplantation von eGFP-Mäusen (Modell für fokale Spermatogenese) und scRNAseq-Transkriptomik mit bioinformatischer Analytik untersuchen. Identifizierte Genprodukte werden dann auf Proteinebene in Biopsien von Patienten mit fokaler Spermatogenese analysiert. Wir werden PZ und SZ über verschiedene reproduktive Lebensphasen mit Blick auf vorhandene oder fehlende somatische – KZ-Interaktionen analysieren. Ziel ist es, Einblicke in die Wirkungen von KS auf somatische Hodenzellen und hochrelevante Daten für die Entwicklung verbesserter Therapien für das KS zu gewinnen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen