Strukturbasierte Evolution potenter nicht-opioider Analgetika

• Antragsteller: Professor Dr. Peter Gmeiner
• Fachliche Zuordnung: Pharmazie
• Förderung: Förderung seit 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 529913688

Die Behandlung von Schmerzen durch Opioide ist problematisch, da sie schwere Nebenwirkungen aufweisen. Bedingt durch den großen Bedarf an wirksamen und sicheren Schmerztherapeutika gilt der Entwicklung nicht-opioider GPCR-Liganden mit analgetischen Eigenschaften höchstes Interesse. Auf der Suche nach solchen Molekülen für den a2A-adrenergen Rezeptor (a2AAR) konnten wir zeigen, dass ein strukturbasierter Ansatz sehr wertvoll ist und uns den Zugang zu neuen Chemotypen mit partiell- agonistischer Aktivität, Gi-Präferenz und fehlender Internalisierung ermöglicht. Interessanterweise zeigten die neuen Leitverbindungen analgetische Aktivität und reduzierte sedative Nebenwirkungen in vivo. Das vorgeschlagene Reinhart Koselleck-Projekt zielt darauf ab, partielle Agonisten mit Gi-Präferenz auf der Grundlage hochaufgelöster GPCR-Strukturen zu entdecken. Um die Wirksamkeit der Substanzen zu erhöhen, werden wir einen Multi-Target-Ansatz verfolgen, der den adrenergen 2AA-Rezeptor zusammen mit dem Serotonin 5-HT1AR oder dem Tachykinin NK1-Rezeptor adressiert. Durch die Entschlüsselung der Bedeutung nicht-kanonischer Rezeptor-Ligand-Interaktionen mittels Cryo-EM, Mutationsanalyse und MD-Simulationen wollen wir ein Verständnis für die Schlüsselprinzipien des verzerrten Agonismus (biased agonism) schaffen. Unsere Erkenntnisse werden sowohl zur Ausarbeitung leistungsfähiger integrativer medizinisch chemischer Strategien als auch zur Entwicklung wirksamer und sicherer Analgetika beitragen. Unser Forschungsprogramm wird eine virtuelle Docking Kampagne mit besonders großen Bibliotheken (mehr als 400 Millionen Verbindungen) für drei verschiedene nicht-opioide Schmerz-Targets (a2AAR, 5-HT1AR und NK1R) umfassen. Die Identifizierung neuer Chemotypen mit Multi-Target-Eigenschaften, eine frühe Hit-to-Lead-Optimierung und Cryo-EM-Studien werden der Schlüssel zum Verständnis des verzerrten Agonismus und einer fortgeschrittenen strukturgeleiteten Leitstruktur-Optimierung sein, die uns zu drug-like Molekülen mit vielversprechenden analgetischen Eigenschaften führt.

• DFG-Verfahren: Reinhart Koselleck-Projekte