Navigation der dendritischen Zellen in lymphatischen Organen

• Antragsteller: Professor Dr. Wolfgang Kastenmüller
• Fachliche Zuordnung: Immunologie
• Förderung: Förderung seit 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 529931558

Konventionelle dendritische Zellen (cDC) bilden eine Brücke zwischen dem angeborenen und dem adaptiven Immunsystem. Es gibt zwei große Untergruppen von cDC - cDC1, die auf die Aktivierung von CD8-T-Zellen spezialisiert sind, und cDC2, deren Hauptaufgabe darin besteht, CD4-T-Zellen zu stimulieren. Beide Untergruppen entwickeln sich aus Vorläufern (preDC), die kontinuierlich aus dem Knochenmark (BM) austreten und Gewebe besiedeln. In den Lymphknoten (LN) verschmelzen die aus dem Gewebe stammenden wandernden cDC1 und cDC2 mit verschiedenen Populationen von in den LN ansässigen cDC1 und cDC2, die als preDC über das Blut in die LN gelangen und ein komplexes 3D-Netzwerk bilden. Frühere Studien haben gezeigt, dass sich verschiedene cDC-Untergruppen bevorzugt in unterschiedlichen topografischen Nischen ansiedeln - nämlich cDC1 im Parakortex und cDC2 in der interfollikulären Zone und der Medulla. Aus konzeptioneller Sicht ist die Frage, wie das cDC-Netzwerk entsteht und aufrechterhalten wird. Das ist besonders interessant, da cDC aufgrund der kurzen Lebensdauer (Tage) ständig ersetzt werden. Dies steht in Gegensatz zu den ausgiebig untersuchten Makrophagen-Netzwerken, die aus langlebigen, gewebeansässigen Zellen bestehen, die in spezifischen Nischen über lokale Überlebens- und Differenzierungssignale reguliert werden. Offene Fragen: Die Entwicklung von preDC im BM und die Reifung von cDC in der Homöostase und nach einer Entzündung sind in den letzten Jahren umfassend untersucht worden. Im Gegensatz dazu sind die lokale Entwicklung von preDC zu unreifen DC in lymphoiden Organen und die potenziellen mikroanatomischen Nischen weitgehend unerforscht. Die derzeitige Auffassung ist, dass preDC im LN über parakortikale hochendotheliale Venolen einwandern, sich zufällig in das Netzwerk integrieren und zu unreifen DC entwickeln - ein Modell, das keine spezifischen topographischen Nischen beinhaltet. In unseren vorläufigen Daten haben wir jedoch festgestellt, dass die Entwicklung von preDC zu cDC innerhalb einer bestimmten mikroanatomischen Nische - der LN-Medulla - gesteuert wird (unpublished). Diese Nische steuert die räumlich-zeitliche Entfaltung eines dynamischen cDC-Netzwerks das in der Medulla beginnt und sich bis zum Parakortex erstreckt. Es sind jedoch wichtige Fragen zu klären: Welche Stromazellen unterstützen die Entfaltung und Aufrechterhaltung von unreifen und reifen cDC-Netzwerken? Welche molekularen Mechanismen regulieren die lokale Entwicklung von cDC-Netzwerken in lymphoiden Organen? Stellt diese Wechselwirkung zwischen Stromazellen und cDC einen Zwei-Zellen-Kreislauf dar, bei dem jeder Partner vom anderen profitiert, ähnlich wie beim Makrophagen-Nischenkonzept? In Pathfinder adressieren wir, ob sich preDC zu unreifen cDC in speziellen Nischen entwickeln und wie cDC ein 3D-Netzwerk in lymphatischen Geweben erzeugen, dass es ihnen ermöglicht, auf homöostatische Signale oder Infektionen zu reagieren.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Internationaler Bezug: Frankreich
• Kooperationspartner: Marc Bajénoff, Ph.D.