Makrophagen-Diversität: wie hämatopoetischer Ursprung und externe Faktoren Makrophagen modulieren

• Antragstellerin: Professorin Dr. Katrin Kierdorf
• Fachliche Zuordnung: Immunologie ; Zellbiologie
• Förderung: Förderung seit 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 529943809

Makrophagen sind langlebige Immunzellen, die vor allem eine erste angeborene Immunantwort gegen körperfremde Pathogene bilden. Sie dienen als lokale und systemischen Signalknotenpunkte die die Gewebehomöostase und -funktion koordinieren. Weiterhin sind sie in verschiedenen Erkrankungen involviert wie Krebserkrankungen oder neurodegenerative Erkrankungen mit Kontext-abhängigen Einfluss auf den Krankheitsverlauf. Daher repräsentieren Makrophagen sehr interessante therapeutische Ziele für zukünftige Behandlungsansätze. Allerdings sind die Mechanismen die die heterogenen Makrophagen-Populationen und -Subpopulationen definieren und in Erkrankung dann modulieren eher kaum verstanden. Die Definition der relativen Beiträge von Plastizität und Adaption vs. hämatopoetischer Ursprung auf die Makrophagen-Funktion ist daher eine große Herausforderung für die Grundlagenwissenschaften wie auch die klinische Forschung. Die Identifikation molekularer Kontrollpunkte während der Makrophagen-Differenzierung, abhängig von ihrem hämatopoetischen Ursprung, ihrer Gewebeumgebung und der Immunantwort könnten hier neue Modulationen der Makrophagen, und somit eine Abmilderung des Krankheitsverlaufes, ermöglichen. Um genau diese Kontrollpunkte besser zu verstehen, planen wir in diesem kollaborativen Projekt die Grundlagen und den Einfluss von Makrophagen-Diversität in Drosophila während der Entwicklung, Homöostase aber auch nach Immunantwort besser zu charakterisieren und mit dem Mausmodell zu vergleichen. Hierzu kombinieren wir In-vivo Lineage Tracing in Maus und Drosophila mit Transkriptomanalysen, funktionellen Assays, sowie genetischen und pharmakologischen Manipulationen. In dem hier beschriebenen Projekt haben wir drei Fragestellungen formuliert auf die wir uns in unserer Arbeit fokussieren werden. Zuerst, werden wir im Detail die Makrophagen-Heterogenität in Drosophila charakterisieren und identifizieren ob es sich hier um unterschiedliche Zellidentitäten handelt oder nur zelluläre Aktivierungszustände reflektiert. Weiterhin, werden wir den Beitrag der unterschiedlichen hämatopoetischen Ursprünge in die verschiedenen Makrophagen-Populationen definieren. Anschließend werden wir die Makrophagen-Diversität in Drosophila mit dem Mausmodell nach akuter und chronischer Immunaktivierung vergleichen. Um dieses Projekt umzusetzen, benötigt es die gemeinsame Expertise des französischen Teams (A. Giangrande) in Drosophila Makrophagen-Diversität und -Entwicklung, sowie des deutschen Teams (K. Kierdorf) in Drosophila und Maus Makrophagen-Physiologie und Gewebespezifikation. Wir werden in diesem Projekt weiterhin mit J. Shim (Seoul) und T. Mukherjee (Bangalore) zusammenarbeiten, die ein gemeinsames Interesse in Makrophagen-Spezifizierung mit uns teilen. Dieses Projekt wird dazu beitragen zentrale und evolutionär konservierte Aspekte der Makrophagen-Biologie zu entschlüsseln und neue Ansätze für therapeutische Interventionen zu definieren.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Internationaler Bezug: Frankreich
• Kooperationspartnerin: Professorin Dr. Angela Giangrande