Zelltyp spezifische ER-Mitochondrien Kontaktstellen in der NAFLD Progression und Therapie

• Antragsteller: Professor Dr. Hans Zischka
• Fachliche Zuordnung: Anatomie und Physiologie ; Biochemie ; Gastroenterologie ; Zellbiologie
• Förderung: Förderung seit 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 530133784

CEMPR widmet sich einem hochaktuellen, bisher völlig unzureichend erforschten, potentiellen Schlüsselmechanismus in der zunehmend auftretenden Stoffwechselerkrankung der Nicht-Alkohol abhängigen Fettleber (NAFLD). CEMPR wird die kausale Rolle entschlüsseln, die die Mitochondrien-assoziierten-Membranen (MAM) in der Dysfunktion von Nichtparenchymzellen der Leber (NPC) spielen und in wieweit eine gezielte Beeinflussung dieser Strukturen auf verschiedene Stufen der NAFLD therapeutischen Einfluss hat. In drei Arbeitspaketen werden wir die Dynamik der MAMs und die resultierende mitochondriale Funktion in NPCs aus NAFLD Mausmodellen untersuchen. Wir werden molekulare Bindemoleküle und Verknüpfungsstrategien in diversen NPC Zellinien nutzen um die Bindung zwischen MAMs und Mitochondrien gezielt zu beeinflussen und so ihre funktionale Bedeutung aufdecken. Abschließend wird ein klinisch ausgerichtetes Arbeitspaket diese molekulare Interaktion untermauern und somit eine entscheidende translationale Grundlage sein. Basierend auf unserer Grundhypothese, dass eine zell-spezifische Störung der Kontaktstellen zwischen Endoplasmatischem Retikulum (ER) und Mitochondrien die Progression der NAFLD induziert und damit auch eine mögliche Gesundung negativ beeinflusst, werden wir drei Fragestellungen detailliert entschlüsseln und beantworten: 1. Die Regulation der MAMs in NPCs und Hepatozyten in der NAFLD Progression in vivo. 2. Die Auswirkung der experimentellen Modulierung der MAM-Mitochondrien Interaktion auf die NAFLD Stressantwort in NPCs. 3. Der Nachweis, dass die molekulare Signatur dieser Interaktion vom Nager bis zum Mensch konserviert ist.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Internationaler Bezug: Frankreich
• Kooperationspartnerinnen / Kooperationspartner: Dr. Fawaz Alzaid; Professorin Cyrielle Caussy, Ph.D.; Marie Lagouge, Ph.D.